Avaliação computacional de inibidores de fosfolipase a 2 de peçonha de bothrops brazili

Myotoxicity caused by snakebite envenoming emerges as one of the main problems of ophidic accidents as it is not well neutralized by the current serum therapy. A promising alternative is to search for efficient small molecule inhibitors that can act against multiple venom components. Phospholipas...

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Detalhes bibliográficos
Autor principal: Diniz, Eduardo Augusto da Silva
Outros Autores: Vieira, Davi Serradella
Formato: doctoralThesis
Idioma:pt_BR
Publicado em: Universidade Federal do Rio Grande do Norte
Assuntos:
Química
Fosfolipase A2
Inibição enzimática
Ácido rosmarínico
Ácido clorogênico
CNPQ::CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICA
Endereço do item:https://repositorio.ufrn.br/handle/123456789/56584
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Diniz, Eduardo Augusto da Silva
Avaliação computacional de inibidores de fosfolipase a 2 de peçonha de bothrops brazili
description Myotoxicity caused by snakebite envenoming emerges as one of the main problems of ophidic accidents as it is not well neutralized by the current serum therapy. A promising alternative is to search for efficient small molecule inhibitors that can act against multiple venom components. Phospholipase A2 (PLA2) is frequently found in snake venom and is usually associated with myotoxicity. Thus it represents an excellent target for the search of new treatments. Initially, the interaction of PLA2 with membrane models composed of 1- palmitoyl-2-oleoyl phosphatidylglycerol (POPG) and 1-palmitoyl-2-oleoyl phosphatidylcholine (POPC) was designed to identify the most important protein residues for interaction with the membrane. Subsequently, the effect of temperature on the inhibition of the catalytic properties of PLA2 from Bothrops brazili venom by rosmarinic (RSM) and chlorogenic (CHL) acids was analyzed through experimental and computational approaches. Three temperatures were evaluated (25, 37 and 50°C). In the experimental section, enzymatic assays showed that RSM is a better inhibitor in all three temperatures. At 50°C, the inhibition efficiency decayed significantly for both acids. Docking studies revealed that both ligands bind to the hydrophobic channel of the protein dimer where the phospholipid binds in the catalytic process, interacting with several functional residues. In this context, RSM presents better interaction energies due to stronger interactions with chain B of the dimer. Molecular dynamics simulations showed that RSM can establish selective interactions with ARG112B of PLA2, which is located next to residues of the putative Membrane Disruption Site in PLA2- like structures. The affinity of RSM and CHL acids towards PLA2 is mainly driven by electrostatic interactions, especially salt bridge interactions established with residues ARG33B (for CHL) and ARG112B (RSM) and hydrogen bonds with residue ASP89A. The inability of CHL to establish a stable interaction with ARG112B was pointed as the reason for its lower inhibition efficiency. The lower protein conformational stability promoted by ligands at 37°C for CHL and at 50°C for RSM was indicated as the reason for the lower inhibition efficiency at these respective temperatures.
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Thus it represents an excellent target for the search of new treatments. Initially, the interaction of PLA2 with membrane models composed of 1- palmitoyl-2-oleoyl phosphatidylglycerol (POPG) and 1-palmitoyl-2-oleoyl phosphatidylcholine (POPC) was designed to identify the most important protein residues for interaction with the membrane. Subsequently, the effect of temperature on the inhibition of the catalytic properties of PLA2 from Bothrops brazili venom by rosmarinic (RSM) and chlorogenic (CHL) acids was analyzed through experimental and computational approaches. Three temperatures were evaluated (25, 37 and 50°C). In the experimental section, enzymatic assays showed that RSM is a better inhibitor in all three temperatures. At 50°C, the inhibition efficiency decayed significantly for both acids. Docking studies revealed that both ligands bind to the hydrophobic channel of the protein dimer where the phospholipid binds in the catalytic process, interacting with several functional residues. In this context, RSM presents better interaction energies due to stronger interactions with chain B of the dimer. Molecular dynamics simulations showed that RSM can establish selective interactions with ARG112B of PLA2, which is located next to residues of the putative Membrane Disruption Site in PLA2- like structures. The affinity of RSM and CHL acids towards PLA2 is mainly driven by electrostatic interactions, especially salt bridge interactions established with residues ARG33B (for CHL) and ARG112B (RSM) and hydrogen bonds with residue ASP89A. The inability of CHL to establish a stable interaction with ARG112B was pointed as the reason for its lower inhibition efficiency. The lower protein conformational stability promoted by ligands at 37°C for CHL and at 50°C for RSM was indicated as the reason for the lower inhibition efficiency at these respective temperatures. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES A miotoxicidade causada por picada de serpentes surge como um dos principais problemas dos acidentes ofídicos, pois não é bem neutralizada pela soroterapia atual. Uma alternativa promissora é a busca por pequenas moléculas inibidoras que possam atuar eficientemente contra múltiplos componentes do veneno. A fosfolipase A2 (PLA2) é frequentemente encontrada no veneno de serpentes e geralmente está associada à miotoxicidade. Assim, representa um excelente alvo para a busca de novos tratamentos. Inicialmente foi estudado a interação da PLA2 com modelos de membrana compostas por 1-palmitoil-2-oleoil fosfatidilglicerol (POPG) e 1-palmitoil-2-oleoil fosfatidilcolina (POPC) para identificar os resíduos da proteína mais importantes para interação com a membrana. Posteriormente, analisou-se o efeito da temperatura na inibição das propriedades catalíticas da PLA2 do veneno de Bothrops brazili pelos ácidos rosmarínico (RSM) e clorogênico (CHL) através de abordagens experimentais e computacionais. Três temperaturas foram avaliadas (25, 37 e 50°C). Na seção experimental, ensaios enzimáticos mostraram que RSM é um melhor inibidor em todas as três temperaturas. A 50°C, a eficiência de inibição diminuiu significativamente para ambos os ácidos. Estudos de docking revelaram que ambos os ligantes se ligam ao canal hidrofóbico do dímero da proteína onde o fosfolipídio se liga no processo catalítico, interagindo com vários resíduos funcionais. Neste contexto, RSM apresenta melhores energias de interação devido a interações mais fortes com a cadeia B do dímero. Simulações de dinâmica molecular mostraram que RSM pode estabelecer interações seletivas com ARG112B de PLA2, que está localizado próximo a resíduos do suposto sítio de ruptura de membrana em estruturas PLA2-like. A afinidade dos ácidos RSM e CHL para PLA2 é ditada principalmente por interações eletrostáticas, especialmente interações estabelecidas com os resíduos ARG33B (para CHL) e ARG112B (RSM) e ligações de hidrogênio com o resíduo ASP89A. A incapacidade do CHL em estabelecer uma interação estável com o ARG112B foi apontada como o motivo de sua menor eficiência de inibição. A menor estabilidade conformacional da proteína promovida pelos ligantes a 37°C para CHL e a 50°C para RSM foi apontada como a razão da menor eficiência de inibição nessas respectivas temperaturas. 2023-12-20T21:39:28Z 2023-12-20T21:39:28Z 2023-09-29 doctoralThesis DINIZ, Eduardo Augusto da Silva. Avaliação computacional de inibidores de fosfolipase a 2 de peçonha de bothrops brazili. Orientador: Dr. Davi Serradella Vieira. 2023. 106f. Tese (Doutorado em Química) - Centro de Ciências Exatas e da Terra, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2023. https://repositorio.ufrn.br/handle/123456789/56584 pt_BR Acesso Aberto application/pdf Universidade Federal do Rio Grande do Norte Brasil UFRN PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA

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