Construção e validação de um modelo prognóstico integrando dados de expressão gênica e metilação de DNA em Meduloblastoma

Medulloblastoma (MB) is one of the most common pediatric brain tumors and it is estimated that one-third of patients will die from the disease. The lack of accurate prognostic biomarkers is a major challenge for the clinical improvement of those patients, with conventional prognostic parameters h...

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Detalhes bibliográficos
Autor principal: Michaelsen, Gustavo Lovatto
Outros Autores: Sinigaglia, Marialva
Formato: Dissertação
Idioma:pt_BR
Publicado em: Universidade Federal do Rio Grande do Norte
Assuntos:
Meduloblastoma
Biomarcador prognóstico
Metilação de DNA
Medicina de precisão
CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS
Endereço do item:https://repositorio.ufrn.br/handle/123456789/55709
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Michaelsen, Gustavo Lovatto
Construção e validação de um modelo prognóstico integrando dados de expressão gênica e metilação de DNA em Meduloblastoma
description Medulloblastoma (MB) is one of the most common pediatric brain tumors and it is estimated that one-third of patients will die from the disease. The lack of accurate prognostic biomarkers is a major challenge for the clinical improvement of those patients, with conventional prognostic parameters having limited and unreliable correlations with the disease outcome. Acknowledging this issue, our aim was to build a gene signature and evaluate its potential as a new prognostic model for patients with the disease. Hypermethylation of tumor suppressor genes and hypomethylation of oncogenes are methylation dysregulations crucial for cancer tumorigenesis and tumor maintenance, and it is no exception for MB. In this study, we used six datasets totaling 1679 MB samples, including RNA gene expression and DNA methylation data from primary MB as well as control samples from healthy cerebellum. We identified methylation-driven genes (MDGs) in MB, genes whose expression is correlated with their methylation and which are also differentially methylated in relation to healthy tissue. After, LASSO regression, a supervised machine learning statistical method, was used with the MDGs as a parameter resulting in a two-gene signature (GS-2) of candidate prognostic biomarkers for MB (CEMIP and NCBP3). Using a risk score model, we confirmed the GS-2 impact on overall survival (OS) with Kaplan-Meier analysis (log-rank p < 0.01). We evaluated its robustness and accuracy with receiver operating characteristic (ROC) curves predicting OS at 1, 3 and 5 years in multiple datasets (training set: 77.2%, 73.2% and 71.2%, mean in three validation sets: 83.6%, 77.6%, 75.4% at 1, 3 and 5 years respectively). We evaluated the GS-2 as an independent prognostic biomarker with multivariable Cox regression which showed p-value < 0.01 in all four datasets evaluated. The methylation-regulated GS-2 risk score model can effectively classify patients with MB into high and low-risk, reinforcing the importance of this epigenetic modification in the disease. Such genes stand out as promising prognostic biomarkers with potential application for MB treatment.
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Acknowledging this issue, our aim was to build a gene signature and evaluate its potential as a new prognostic model for patients with the disease. Hypermethylation of tumor suppressor genes and hypomethylation of oncogenes are methylation dysregulations crucial for cancer tumorigenesis and tumor maintenance, and it is no exception for MB. In this study, we used six datasets totaling 1679 MB samples, including RNA gene expression and DNA methylation data from primary MB as well as control samples from healthy cerebellum. We identified methylation-driven genes (MDGs) in MB, genes whose expression is correlated with their methylation and which are also differentially methylated in relation to healthy tissue. After, LASSO regression, a supervised machine learning statistical method, was used with the MDGs as a parameter resulting in a two-gene signature (GS-2) of candidate prognostic biomarkers for MB (CEMIP and NCBP3). Using a risk score model, we confirmed the GS-2 impact on overall survival (OS) with Kaplan-Meier analysis (log-rank p < 0.01). We evaluated its robustness and accuracy with receiver operating characteristic (ROC) curves predicting OS at 1, 3 and 5 years in multiple datasets (training set: 77.2%, 73.2% and 71.2%, mean in three validation sets: 83.6%, 77.6%, 75.4% at 1, 3 and 5 years respectively). We evaluated the GS-2 as an independent prognostic biomarker with multivariable Cox regression which showed p-value < 0.01 in all four datasets evaluated. The methylation-regulated GS-2 risk score model can effectively classify patients with MB into high and low-risk, reinforcing the importance of this epigenetic modification in the disease. Such genes stand out as promising prognostic biomarkers with potential application for MB treatment. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES O meduloblastoma (MB) é um dos tumores cerebrais pediátricos mais frequentes e estima-se que um terço dos pacientes irão a óbito devido à doença. Visto que a falta de biomarcadores prognósticos precisos é um grande desafio para a melhora clínica desses pacientes, uma vez que parâmetros prognósticos convencionais da doença apresentam correlações limitadas e pouco confiáveis com seu desfecho, o nosso objetivo foi construir uma assinatura gênica e avaliar seu potencial como um novo modelo prognóstico para pacientes com MB. A desregulação da metilação como a hipermetilação de genes supressores tumorais e a hipometilação de oncogenes são cruciais para o processo de tumorigênese e para a manutenção tumoral, inclusive em MB. Neste estudo nós utilizamos seis conjuntos de dados totalizando 1679 amostras, incluindo dados de expressão gênica e metilação de DNA de MB primário, bem como amostras controle de cerebelo saudável. Nós identificamos genes regulados via metilação (MDGs) em MB, genes cuja expressão está correlacionada com sua metilação e que também encontram-se diferencialmente metilados em relação ao tecido saudável. Utilizamos a regressão LASSO, um método estatístico de machine learning supervisionado, aos MDGs tendo como resultado final uma assinatura de dois genes (AG-2) candidatos a biomarcadores prognósticos para o MB (CEMIP e NCBP3). Através de um modelo de escore de risco, confirmamos o impacto na sobrevida global (OS) da AG-2 com a análise de Kaplan-Meier (log-rank p < 0,01). Avaliamos sua robustez e acurácia por meio da área sob a curva ROC prevendo a OS em 1, 3 e 5 anos em múltiplos conjuntos de dados (conjunto de treino: 77,2%, 73,2% e 71,2%, média em três conjuntos de validação: 83,6%, 77,6%, 75,4% em 1, 3 e 5 anos respectivamente). Avaliamos a AG-2 como um biomarcador prognóstico independente com a regressão de Cox multivariada a qual apresentou p-valor < 0,01 em todos os quatro conjuntos de dados avaliados. O modelo de escore de risco da AG-2 regulado via metilação pode efetivamente classificar pacientes com MB em alto e baixo risco, reforçando a importância dessa modificação epigenética nessa doença. Tais genes destacam-se como biomarcadores prognósticos promissores com potencial aplicação no tratamentos de MB. 2023-12-08T19:41:39Z 2023-12-08T19:41:39Z 2023-09-14 masterThesis MICHAELSEN, Gustavo Lovatto. Construção e validação de um modelo prognóstico integrando dados de expressão gênica e metilação de DNA em Meduloblastoma. Orientadora: Dra. Marialva Sinigaglia. 2023. 59f. Dissertação (Mestrado em Bioinformática) - Instituto Metrópole Digital, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2023. https://repositorio.ufrn.br/handle/123456789/55709 pt_BR Acesso Aberto application/pdf Universidade Federal do Rio Grande do Norte Brasil UFRN PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM BIOINFORMÁTICA

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