Exposição intra-amniótica ao ácido valpróico induz teratogênese e reproduz endofenótipo dos modelos animais de autismo
Autism Spectrum Disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder that includes, approximately, 1% of the world’s population. ASD is characterized by clinical observations of deficits in social communication and interaction and, also, the prevalence of repetitive behaviors and restricted interests....
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| Autor principal: | |
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| Outros Autores: | |
| Formato: | Dissertação |
| Idioma: | pt_BR |
| Publicado em: |
Universidade Federal do Rio Grande do Norte
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| Assuntos: | |
| Endereço do item: | https://repositorio.ufrn.br/handle/123456789/53104 |
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Transtorno do espectro autista Ácido valpróico Modelos animais - comportamento Exposição pré-natal Desenvolvimento fetal CNPQ::OUTROS::CIENCIAS |
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Transtorno do espectro autista Ácido valpróico Modelos animais - comportamento Exposição pré-natal Desenvolvimento fetal CNPQ::OUTROS::CIENCIAS Real, Ana Luíza Campos Vila Exposição intra-amniótica ao ácido valpróico induz teratogênese e reproduz endofenótipo dos modelos animais de autismo |
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Autism Spectrum Disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder that includes,
approximately, 1% of the world’s population. ASD is characterized by clinical
observations of deficits in social communication and interaction and, also, the
prevalence of repetitive behaviors and restricted interests. Currently, several animal
models are used to investigate the neurobiological mechanisms associated with ASD.
The animal model generated by exposing rats, during pregnancy, to valproic acid
(VPA) is already well established in the literature. The effect of VPA exposure in rats
is similar to what is observed in the clinic: the use of this drug during pregnancy
increases the prevalence of children born with the autistic phenotype. The evaluation
of several studies about this model indicates that the behavioral phenotype of these
animals is expressed differently, depending on the dose used, the route of
administration and the stage of development in which the exposure occurs. Therefore,
in this study, we sought to investigate the effects of exposure to VPA administered via
the intra-amniotic route (VPAia), directly in rat fetuses, at doses of 2.0 and 2.5 μmoles.
For this, we performed a medial laparotomy in pregnant rats, on the 12th gestational
day, for exposure of the uterine horns and subsequent microinjections of VPAia. This
administration was given during the stage of development when neural tube closure
occurs, and in which the exposure to VPA is associated with autistic phenotypes in the
offspring and the development of neural tube defects. The hypotheses of this work
were (1) that exposure to VPAia would induce autistic-like behavioral phenotypes in
the offspring; (2) that the severity of these phenotypes would be dose-dependent; and
(3) that behavioral phenotypes would be expressed more homogenously compared to
the model induced by intraperitoneal VPA administration. Once the injections were
done, we followed the births and developmental milestones of the pups during the first
few postnatal weeks. We evaluated weight, time for eye opening, recorded their
ultrasonic vocal production during maternal separation and applied behavioral tests of
social interaction. Our results show that the doses used (2.0 and 2.5 μmol/fetus)
induced teratogenicity in less than 10% of the injected animals. Analyzes of weight and
eye-opening time did not reveal developmental changes in VPAia animals compared
to control animals. As for the vocalizations, the VPAia animals vocalized less than the
controls at the age of 7 days (P7; p<0.05), without significant alterations at P14 and
P21. We also observed less exploratory activity in the open field apparatus (P21;
p<0.005), shorter time spent walking in the center of the open field apparatus (P30;
p<0.05) and a greater number of entries at the social interaction zone (ZIS; P35;
p<0.05) of VPAia animals. We can conclude, therefore, that the administration of
VPAia promoted changes in some characteristic behaviors of animal models of ASD,
such as vocalization and locomotor activity, but without significant effects on
stereotypes and social interaction. |
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Pereira, Rodrigo Neves Romcy |
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Pereira, Rodrigo Neves Romcy Real, Ana Luíza Campos Vila |
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| author |
Real, Ana Luíza Campos Vila |
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ri-123456789-531042023-07-06T19:14:35Z Exposição intra-amniótica ao ácido valpróico induz teratogênese e reproduz endofenótipo dos modelos animais de autismo Real, Ana Luíza Campos Vila Pereira, Rodrigo Neves Romcy http://lattes.cnpq.br/9090119100629090 http://lattes.cnpq.br/9209418339421588 Bloise, Enrrico Anomal, Renata Figueiredo http://lattes.cnpq.br/6437989445919424 Transtorno do espectro autista Ácido valpróico Modelos animais - comportamento Exposição pré-natal Desenvolvimento fetal CNPQ::OUTROS::CIENCIAS Autism Spectrum Disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder that includes, approximately, 1% of the world’s population. ASD is characterized by clinical observations of deficits in social communication and interaction and, also, the prevalence of repetitive behaviors and restricted interests. Currently, several animal models are used to investigate the neurobiological mechanisms associated with ASD. The animal model generated by exposing rats, during pregnancy, to valproic acid (VPA) is already well established in the literature. The effect of VPA exposure in rats is similar to what is observed in the clinic: the use of this drug during pregnancy increases the prevalence of children born with the autistic phenotype. The evaluation of several studies about this model indicates that the behavioral phenotype of these animals is expressed differently, depending on the dose used, the route of administration and the stage of development in which the exposure occurs. Therefore, in this study, we sought to investigate the effects of exposure to VPA administered via the intra-amniotic route (VPAia), directly in rat fetuses, at doses of 2.0 and 2.5 μmoles. For this, we performed a medial laparotomy in pregnant rats, on the 12th gestational day, for exposure of the uterine horns and subsequent microinjections of VPAia. This administration was given during the stage of development when neural tube closure occurs, and in which the exposure to VPA is associated with autistic phenotypes in the offspring and the development of neural tube defects. The hypotheses of this work were (1) that exposure to VPAia would induce autistic-like behavioral phenotypes in the offspring; (2) that the severity of these phenotypes would be dose-dependent; and (3) that behavioral phenotypes would be expressed more homogenously compared to the model induced by intraperitoneal VPA administration. Once the injections were done, we followed the births and developmental milestones of the pups during the first few postnatal weeks. We evaluated weight, time for eye opening, recorded their ultrasonic vocal production during maternal separation and applied behavioral tests of social interaction. Our results show that the doses used (2.0 and 2.5 μmol/fetus) induced teratogenicity in less than 10% of the injected animals. Analyzes of weight and eye-opening time did not reveal developmental changes in VPAia animals compared to control animals. As for the vocalizations, the VPAia animals vocalized less than the controls at the age of 7 days (P7; p<0.05), without significant alterations at P14 and P21. We also observed less exploratory activity in the open field apparatus (P21; p<0.005), shorter time spent walking in the center of the open field apparatus (P30; p<0.05) and a greater number of entries at the social interaction zone (ZIS; P35; p<0.05) of VPAia animals. We can conclude, therefore, that the administration of VPAia promoted changes in some characteristic behaviors of animal models of ASD, such as vocalization and locomotor activity, but without significant effects on stereotypes and social interaction. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES O transtorno do espectro autista (TEA) é uma desordem do neurodesenvolvimento que abrange cerca de 1% da população mundial. Essa desordem é caracterizada por déficits na comunicação e interação social, assim como pela prevalência de comportamentos repetitivos e interesses restritos. Atualmente diversos modelos animais são utilizados para a investigação dos mecanismos neurobiológicos associados ao TEA. O modelo animal gerado pela exposição de ratas, em período gestacional, ao ácido valpróico (VPA) já é bem estabelecido na literatura. O efeito da exposição ao VPA em ratos é semelhante ao que é observado na clínica: o uso de VPA durante a gravidez aumenta a prevalência do nascimento de crianças com fenótipo autista. A avaliação de vários estudos sobre este modelo indica que o fenótipo comportamental destes animais expressa-se diferentemente a depender da dose utilizada, da via de administração e do período do desenvolvimento em que ocorre a exposição. Portanto, neste estudo, buscamos investigar os efeitos da exposição ao VPA administrado pela via intra-amniótica (VPAia), diretamente em fetos de rato, nas doses de 2,0 e 2,5 μmoles. Para isso, realizamos uma laparotomia medial em ratas prenhas, no dia gestacional 12, para a exposição dos cornos uterinos e posteriores micro injeções de VPAia. Esta administração foi realizada no período do desenvolvimento em que ocorre o fechamento do tubo neural, quando a exposição ao VPA está associada a fenótipos autistas na prole e defeitos no tubo neural. As hipóteses deste trabalho foram (1) que a exposição ao VPAia induziria fenótipos comportamentais tipo-autistas na prole; (2) que a severidade desses fenótipos seria dose-dependente; e (3) que os fenótipos comportamentais ocorreriam de forma mais homogênea se comparado ao modelo induzido por administração de VPA intraperitoneal. Uma vez realizadas as injeções, acompanhamos os nascimentos e os marcos de desenvolvimento dos filhotes durante as primeiras semanas pós-natais. Avaliamos peso, tempo para abertura de olhos, registramos a produção vocal ultrassônica durante separação materna e aplicamos testes comportamentais de interação social. Nossos resultados mostram que as doses utilizadas (2,0 e 2,5 μmoles/feto) induziram teratogenias em menos de 10% dos animais injetados. As análises de peso e tempo da abertura dos olhos não revelaram alterações do desenvolvimento nos animais VPAia comparado aos animais controle. Quanto às vocalizações, os animais VPAia vocalizaram em menor quantidade que os controles na idade de 7 dias (P7; p<0,05), sem alterações nas demais idades. Observamos também menor atividade exploratória do aparato de campo aberto (P21; p<0,005), menor tempo de locomoção no centro do aparato de campo aberto (P30; p<0,05) e maior número de idas à zona de interação social (ZIS; P35; p<0,05) dos animais VPAia. Podemos concluir, portanto, que a administração de VPAia promoveu alterações em alguns comportamentos característicos dos modelos animais do TEA, como na vocalização e na atividade locomotora, porém sem efeitos significativos nas estereotipias e interação social. 2023-07-06T19:12:22Z 2023-07-06T19:12:22Z 2023-02-28 masterThesis REAL, Ana Luíza Campos Vila. Exposição intra-amniótica ao ácido valpróico induz teratogênese e reproduz endofenótipo dos modelos animais de autismo. Orientador: Rodrigo Neves Romcy Pereira. 2023. 69f. Dissertação (Mestrado em Neurociências) - Instituto do Cérebro, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2023. https://repositorio.ufrn.br/handle/123456789/53104 pt_BR Acesso Aberto application/pdf Universidade Federal do Rio Grande do Norte Brasil UFRN PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM NEUROCIÊNCIAS |