Investigação de complexos proteína-ligante por métodos de bioquímica quântica e evolução molecular

This thesis presents three researches carried out in the sphere of molecular modeling based on principles of Quantum Mechanics. Additionally, molecular evolution methods complemented some results. The first study portrays the particularities of the perfor- mance of the energy and computational co...

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Detalhes bibliográficos
Autor principal: Barbosa, Emmanuel Duarte
Outros Autores: Fulco, Umberto Laino
Formato: doctoralThesis
Idioma:pt_BR
Publicado em: Universidade Federal do Rio Grande do Norte
Assuntos:
Bioinformática
Teoria do Funcional da Densidade - DFT
ragmentação Molecular com Capas Conjugada - MFCC
Porfobilinogênio síntase - PBGS
Fospholipase A2 Homóloga - Lys49-PLA2
Análise de Componentes Principais - PCA
Endereço do item:https://repositorio.ufrn.br/handle/123456789/48272
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Barbosa, Emmanuel Duarte
Investigação de complexos proteína-ligante por métodos de bioquímica quântica e evolução molecular
description This thesis presents three researches carried out in the sphere of molecular modeling based on principles of Quantum Mechanics. Additionally, molecular evolution methods complemented some results. The first study portrays the particularities of the perfor- mance of the energy and computational cost results of 9 combinations of models based on DFT (DFT – Density Functional Theory) in an organometallic system formed by the divalent zinc cation and the enzyme Porphobilinogen Synthase PBGS. The interac- tion energies were obtained using the Fragmentation with Conjugated Covers (MFCC) scheme. The results of the total interaction energy profile showed linear quantitative diffe- rences, but were qualitatively uniform. The computational processing time dependency is more associated with the choice of basis set than the exchange and correlation functional. The second study presents a biochemical description from the interaction energy results obtained in the previous study, analyzing the biochemical profile of the most relevant PBGS residues that interact with zinc. In addition, a phylogenetic and cluster analysis was performed that evaluated the conservation of the relevant amino acids identified in the zinc-PBGS system. The most important intermolecular interactions were due to the participation of amino acids CS0122, CIS0124, CIS0132, ASP0169, SER0168, ARG0221, HIS0131, ASP0120, GLY0133, VAL0121, ARG0209, and ARG0174. Among these resi- dues, ASP0120, GLI0133, HIS0131, SER0168 and ARG0209 stood out for occurring in all groups generated by the unsupervised cluster analysis. On the other hand, triple cysteines at 2.5 Å of zinc (CIS0122, CIS0124 and CIS0132) showed the highest attraction energy and are absent in Viridiplantae, Sar, Rhodophyta and in some groups of Bacteria. The third work presented here investigates the interactions between the Lys49-PLA2 toxin from the venom of Bothrops moojeni, which causes tissue necrosis in snakebite victims, and two compounds (varespladib, aspirin) with the potential to inhibit the myotoxic acti- vity of these proteins. The methodology utilized here also uses quantum methods based on DFT within the MFCC scheme. From this study, it was possible to predict the relevance of the amino acids that form the Lys49-PLA2 binding site, among them, we can mention LIS0069, LIS0049, LEU0005, ILE0009, CIS0029, GLI0030, HIS0048, PRO0018, ALA0019, CIS0045, TIR0052, TIR0022, PRO0125*, and FEN0126* which anchor varespladib and residues LIS0069, LIS0049, GLI0032, LEU0002, and LEU0005 which anchor aspirin.
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Additionally, molecular evolution methods complemented some results. The first study portrays the particularities of the perfor- mance of the energy and computational cost results of 9 combinations of models based on DFT (DFT – Density Functional Theory) in an organometallic system formed by the divalent zinc cation and the enzyme Porphobilinogen Synthase PBGS. The interac- tion energies were obtained using the Fragmentation with Conjugated Covers (MFCC) scheme. The results of the total interaction energy profile showed linear quantitative diffe- rences, but were qualitatively uniform. The computational processing time dependency is more associated with the choice of basis set than the exchange and correlation functional. The second study presents a biochemical description from the interaction energy results obtained in the previous study, analyzing the biochemical profile of the most relevant PBGS residues that interact with zinc. In addition, a phylogenetic and cluster analysis was performed that evaluated the conservation of the relevant amino acids identified in the zinc-PBGS system. The most important intermolecular interactions were due to the participation of amino acids CS0122, CIS0124, CIS0132, ASP0169, SER0168, ARG0221, HIS0131, ASP0120, GLY0133, VAL0121, ARG0209, and ARG0174. Among these resi- dues, ASP0120, GLI0133, HIS0131, SER0168 and ARG0209 stood out for occurring in all groups generated by the unsupervised cluster analysis. On the other hand, triple cysteines at 2.5 Å of zinc (CIS0122, CIS0124 and CIS0132) showed the highest attraction energy and are absent in Viridiplantae, Sar, Rhodophyta and in some groups of Bacteria. The third work presented here investigates the interactions between the Lys49-PLA2 toxin from the venom of Bothrops moojeni, which causes tissue necrosis in snakebite victims, and two compounds (varespladib, aspirin) with the potential to inhibit the myotoxic acti- vity of these proteins. The methodology utilized here also uses quantum methods based on DFT within the MFCC scheme. From this study, it was possible to predict the relevance of the amino acids that form the Lys49-PLA2 binding site, among them, we can mention LIS0069, LIS0049, LEU0005, ILE0009, CIS0029, GLI0030, HIS0048, PRO0018, ALA0019, CIS0045, TIR0052, TIR0022, PRO0125*, and FEN0126* which anchor varespladib and residues LIS0069, LIS0049, GLI0032, LEU0002, and LEU0005 which anchor aspirin. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq Esta tese apresenta três frentes de pesquisa realizadas na esfera da modelagem molecular baseadas em princípios da Mecânica Quântica. Adicionalmente, métodos de evolução mo- lecular complementaram alguns resultados. O primeiro estudo retrata o desempenho dos resultados de energia e de custo computacional de 9 combinações de modelos baseados em DFT (DFT – do inglês, Density Functional Theory) em um sistema organometálico formado pelo cátion de zinco divalente e a enzima Porfobilinogênio Sintase PBGS. As energias de interação foram obtidas empregando o esquema de Fragmentação com Capas Conjugadas (MFCC). Os resultados do perfil de energia de interação total apresentaram diferenças quantitativas lineares, mas demonstraram-se qualitativamente uniformes. A de- pendência do tempo de processamento computacional mostrou-se mais associada à escolha do conjunto de base do que o funcional de troca e correlação. O segundo estudo apresenta uma descrição bioquímica a partir dos resultados de energia de interação obtidos no es- tudo anterior, analisando o perfil bioquímico dos resíduos mais relevantes de PBGS que interagem com o zinco. Além disso, foi feita uma análise filogenética e de agrupamento que avalia a conservação dos aminoácidos relevantes identificados no sistema zinco-PBGS. As interações intermoleculares mais importantes se deram pela participação dos aminoá- cidos CIS0122, CIS0124, CIS0132, ASP0169, SER0168, ARG0221, HIS0131, ASP0120, GLY0133, VAL0121, ARG0209 e ARG0174. Dentre esses resíduos, ASP0120, GLI0133, HIS0131, SER0168 e ARG0209 destacaram-se por ocorrer em todos os grupos gerados pela análise de agrupamento não supervisionada. Por outro lado, as cisteínas triplas a 2,5 Å do zinco (CIS0122, CIS0124 e CIS0132) apresentaram a maior de energia atração nos cálculos quânticos são ausentes nos táxons Viridiplantae, Sar, Rhodophyta e em alguns grupos de Bacteria. Já o terceiro trabalho apresentado aqui investiga as interações entre a toxina Lys49-PLA2 da peçonha de Bothrops moojeni, a qual causa necrose tecidual em vítimas de acidentes ofídicos, e dois compostos (varespladib, aspirina) com potencial para inibir a atividade miotóxica dessas proteínas. A partir desse estudo, foi possível predizer a relevância dos aminoácidos que compõem o sítio de ligação da toxina Lys49-PLA2, dentre eles pode-se citar LIS0069, LIS0049, LEU0005, ILE0009, CIS0029, GLI0030, HIS0048, PRO0018, ALA0019, CIS0045, TIR0052, TIR0022, PRO0125* e FEN0126* que anco- ram varespladib e os resíduos LIS0069, LIS0049, GLI0032, LEU0002, e LEU0005 para o composto aspirina. 2022-06-23T20:21:34Z 2022-06-23T20:21:34Z 2022-02-21 doctoralThesis BARBOSA, Emmanuel Duarte. Investigação de complexos proteína-ligante por métodos de bioquímica quântica e evolução molecular. 2022. 104f. Tese (Doutorado em Bioinformática) - Instituto Metrópole Digital, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2022. https://repositorio.ufrn.br/handle/123456789/48272 pt_BR Acesso Aberto application/pdf Universidade Federal do Rio Grande do Norte Brasil UFRN PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM BIOINFORMÁTICA

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