Estudos in silico de inibidores alostéricos do domínio amino terminal de receptores NMDA que contenham a subunidade GluN2B

The NMDA receptor is an ionotropic receptor whose main endogenous ligand is glutamate, the central pore being permeable to Ca2+ ions, and it is usually composed of 4 subunits structurally similar to each other, usually formed by two subunits of GluN1 (glycine binding subunit) and two of GluN2 (gluta...

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Detalhes bibliográficos
Autor principal:	Medeiros, Natalia Vitória Pegado de
Outros Autores:	Barbosa, Euzébio Guimarães
Formato:	Dissertação
Idioma:	pt_BR
Publicado em:	Universidade Federal do Rio Grande do Norte
Assuntos:	N-Metilaspartato (NMDA) GluN2B Docking Dinâmica molecular MM-PBSA QSAR
Endereço do item:	https://repositorio.ufrn.br/handle/123456789/46842
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description	The NMDA receptor is an ionotropic receptor whose main endogenous ligand is glutamate, the central pore being permeable to Ca2+ ions, and it is usually composed of 4 subunits structurally similar to each other, usually formed by two subunits of GluN1 (glycine binding subunit) and two of GluN2 (glutamate binding subunit). The GluN2 subunits range from GluN2A to GluN2D. NMDA-GluN2B receptor antagonists have shown promise in the treatment of several diseases that affect the CNS, with lower incidences of adverse effects than non-competitive antagonists such as ketamine. Thus, a vast literature search was carried out for molecules already synthesized in the class. First, the molecules were separated into groups according to their similarity. In this work, the similarity of tanimoto was used with the aid of the Gephi program, to generate clusters. Two networks were built with this program: one showing the affinity data measured in pKi and the other in pIC50. The most relevant groups were evaluated in molecular dynamics simulations, in order to discover the best way to fit them into the active site of allosteric inhibitors of NMDA receptors. Some residues have been observed as primordial, the residues of Tyr109 and Phe114, due to the π-stacking interaction, were extremely necessary for the interaction and, consequently, an aromatic ring in the distal portion becomes mandatory for the structure-activity relationship of the molecule. In the opposite portion, a benzene ring is also needed, residues like Pro177 and Phe176 accompany the movement of that ring and also make π-type interactions, and the presence of a hydrogen bond donor or acceptor group becomes importance for the stabilization of the molecule in the site, the amino acids Glu236, Ser132, and Thr174 are the main ones involved. The QSAR-3D study served to corroborate the proposed theories with the dynamics results. Two main results have been obtained; the need for a benzene ring in the distal portion of the molecule, in which it binds in a hydrophobic pocket, this very short or very long chain causes a drop-in activity. Some descriptors show better values when carbon number 5 or 6 had, as a substituent, either hydrogen bond donor groups or a methoxy group. These studies confirm and open the horizons for the rational design of drugs for this active site, facilitating the discovery of future drugs to act on this receptor and generate therapeutic effects for the most diverse disorders that affect the central nervous system.
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NMDA-GluN2B receptor antagonists have shown promise in the treatment of several diseases that affect the CNS, with lower incidences of adverse effects than non-competitive antagonists such as ketamine. Thus, a vast literature search was carried out for molecules already synthesized in the class. First, the molecules were separated into groups according to their similarity. In this work, the similarity of tanimoto was used with the aid of the Gephi program, to generate clusters. Two networks were built with this program: one showing the affinity data measured in pKi and the other in pIC50. The most relevant groups were evaluated in molecular dynamics simulations, in order to discover the best way to fit them into the active site of allosteric inhibitors of NMDA receptors. Some residues have been observed as primordial, the residues of Tyr109 and Phe114, due to the π-stacking interaction, were extremely necessary for the interaction and, consequently, an aromatic ring in the distal portion becomes mandatory for the structure-activity relationship of the molecule. In the opposite portion, a benzene ring is also needed, residues like Pro177 and Phe176 accompany the movement of that ring and also make π-type interactions, and the presence of a hydrogen bond donor or acceptor group becomes importance for the stabilization of the molecule in the site, the amino acids Glu236, Ser132, and Thr174 are the main ones involved. The QSAR-3D study served to corroborate the proposed theories with the dynamics results. Two main results have been obtained; the need for a benzene ring in the distal portion of the molecule, in which it binds in a hydrophobic pocket, this very short or very long chain causes a drop-in activity. Some descriptors show better values when carbon number 5 or 6 had, as a substituent, either hydrogen bond donor groups or a methoxy group. These studies confirm and open the horizons for the rational design of drugs for this active site, facilitating the discovery of future drugs to act on this receptor and generate therapeutic effects for the most diverse disorders that affect the central nervous system. O receptor NMDA é um receptor ionotrópico cujo principal ligante endógeno é o glutamato com o poro central permeável aos íons Ca2+. É composto por quatro subunidades estruturalmente semelhantes entre si sendo formado usualmente por duas subunidades GluN1 (subunidade de ligação da glicina) e duas de GluN2 (subunidade de ligação do glutamato), que ainda se subdividem em quatro subunidades: GluN2A, GluN2B, GluN2C e GluN2D. Antagonistas de receptor NMDA-GluN2B tem se mostrado promissores no tratamento de diversas doenças que acometem o SNC, com menores incidências de efeitos adversos que os bloqueadores do canal iônico do receptor NMDA: como a cetamina. Dessa forma, foi feita uma vasta pesquisa na literatura por moléculas já sintetizadas capazes de antagonizar o receptor NMDA contendo a subunidade GluN2B. Primeiramente as moléculas foram separadas em grupo de acordo com sua similaridade, nesse trabalho foi empregado a similaridade de tanimoto, com o auxílio do programa Gephi a fim de separar as moléculas em clusters. Duas networks foram construídas com esse programa: uma mostrando os dados de afinidade em pKi e outra em pIC50. Os clusters mais relevantes gerados foram avaliados em simulações de dinâmica molecular a fim de descobrir a melhor forma de encaixe delas dentro do sítio de ligação dos inibidores alostéricos de receptores NMDA. Alguns resíduos foram observados como primordiais: os resíduos da Tyr109 e a Phe114, devido a interações de empilhamento π realizadas por eles, assim se mostraram extremamente necessários para o encaixe dentro do sítio e por consequência um anel aromático na porção distal dos inibidores se torna obrigatório para a relação estrutura atividade da molécula. Na porção oposta também se faz necessário um grupo benzil, pois resíduos como Pro177 e Phe176 acompanham o movimento desses anéis para realizar da mesma forma interações de empilhamento π, além disso, conectado a esse anel a presença de um grupo doador ou aceptor de ligação de hidrogênio é importante para a estabilização da molécula no sítio, os aminoácidos Glu236, Ser132, e Thr174 são os principais envolvidos. Um estudo de QSAR-3D foi feito e serviu para corroborar com as teorias propostas com os resultados da dinâmica. Dois resultados principais foram obtidos: alguns descritores demonstravam a importância do tamanho ideal da molécula, quando muito curtas ou muito grandes essas apresentavam valores baixos de capacidade de inibição, já outros demonstraram a necessidade de substituintes em porções específicas das moléculas, o que ajudou a planejar novos inibidores com grande potência teórica. Esses estudos podem abrir horizontes a descoberta de futuros medicamentos para atuarem nesse receptor e gerarem efeitos terapêuticos para os mais diversos transtornos que acometem o sistema nervoso central. 2022-04-08T00:10:37Z 2022-04-08T00:10:37Z 2022-01-11 masterThesis MEDEIROS, Natalia Vitória Pegado de. Estudos in silico de inibidores alostéricos do domínio amino terminal de receptores NMDA que contenham a subunidade GluN2B. 2022. 117f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) - Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2022. https://repositorio.ufrn.br/handle/123456789/46842 pt_BR Acesso Aberto application/pdf Universidade Federal do Rio Grande do Norte Brasil UFRN PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS

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