Análise estrutural e avaliação das atividades biológicas de peptídeos análogos de stigmurina
Resistance to antimicrobials and antineoplastic agents is considered a worldwide public health problem and the search for new molecules that are more effective or that supplement existing therapies is necessary. In this context, Stigmurin, a peptide native to the venom of the yellow scorpion Tity...
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| Autor principal: | |
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| Outros Autores: | |
| Formato: | doctoralThesis |
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| Publicado em: |
Universidade Federal do Rio Grande do Norte
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| Assuntos: | |
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Tityus stigmurus Escorpião Peptídeos antimicrobianos Peptídeos multifuncionais Peptídeos catiônicos |
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Tityus stigmurus Escorpião Peptídeos antimicrobianos Peptídeos multifuncionais Peptídeos catiônicos Furtado, Allanny Alves Análise estrutural e avaliação das atividades biológicas de peptídeos análogos de stigmurina |
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Resistance to antimicrobials and antineoplastic agents is considered a worldwide public
health problem and the search for new molecules that are more effective or that supplement
existing therapies is necessary. In this context, Stigmurin, a peptide native to the venom of
the yellow scorpion Tityus stigmurus, showed antibacterial activity on gram-positive
bacteria, with antiproliferative effect on different cancer cells, low toxicity in human
erythrocytes,and trypanocidal activity on Trypanossoma cruzi. In order to expand the
potential of the native peptide, analogs to Stigmurin were designed and analyzed for structure
and different biological activities. The structural analysis of the analog peptides, named
StigA8 and StigA18, was obtained by structural prediction, molecular modeling, and circular
dichroism. In vitro biocompatibility was evaluated in human red blood cells, murine
fibroblasts, and in vivo on Galleria mellonella larvae. The antibacterial activity against grampositive and gram-negative strains was performed by microdilution in broth, the antibiofilm
activity in cell culture plate and analyzed by scanning electron microscopy, as well as the
antibacterial effect in vivo on G. mellonella larvae infected with Staphylococcus aureus. The
antiparasitic action of analog peptides on the epimastigote and trypomastigote forms of T.
cruzi was evaluated by counting viable cells and the antiproliferative effect in cancer cell
lines was evaluated by the 3-(4,5-dimethylthiazole-2-yl)-2,5-diphenyl-tetrazolium (MTT)
salt reduction method. StigA8 and StigA18 showed higher rates of cationicity (+4 and +5,
respectively) and hydrophobic moment (0.652 and 0.708, respectively) in relation to the lead
molecule (+2 and 0.571, respectively) and a conformation mostly in α-helix in environments
that mimic biological membranes. In addition, the peptides showed hemolytic activity of
11.5-22% in a concentration range of 9.37-150 µM, with a cytotoxicity index of 50% in
murine fibroblasts at a concentration of 20 µM and 12.3 µM for StigA8 and StigA18,
respectively. In addition, no signs of toxicity were observed on G. mellonella larvae at a dose
of 120 mg/kg. Both analog peptides showed significant antibacterial activity in strains of
gram-positive and gram-negative bacteria in concentrations ranging from 0.93-9.37 µM, with
antibiofilm action against S. aureus in concentrations of 7.5-12.5 µM, causing damage such
as matrix destruction, cell membrane invaginations, roughness, and reduction of the cell
diameter by 12.5 µM. StigA8 and StigA18 showed antibacterial effect in vivo, increasing
larval survival at 120 mg/kg by 75% and 60%, respectively, at the peak of infection.
Trypanocidal activity on the epimastigote and trypomastigote forms of T. cruzi was observed
at 6.25 µM for both peptides and antiproliferative potential from the concentration of 2 µM
for StigA8 and 4 µM for StigA18. Therefore, StigA8 and StigA18 are molecules with the
potential for the development of new antimicrobial and anticancer drugs. |
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Pedrosa, Matheus de Freitas Fernandes |
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ri-123456789-324972021-05-11T17:49:43Z Análise estrutural e avaliação das atividades biológicas de peptídeos análogos de stigmurina Structural analysis and evaluation of biological activities of stigmurina analogs peptides Furtado, Allanny Alves Pedrosa, Matheus de Freitas Fernandes http://lattes.cnpq.br/7009117733385295 http://lattes.cnpq.br/2929963416385218 Moreira, Susana Margarida Gomes Andrade Neto, Valter Ferreira de http://lattes.cnpq.br/4863082845974813 Portaro, Fernanda Calheta Vieira http://lattes.cnpq.br/7039993584108365 Ximenes, Rafael Matos http://lattes.cnpq.br/5362501916620143 Tityus stigmurus Escorpião Peptídeos antimicrobianos Peptídeos multifuncionais Peptídeos catiônicos Resistance to antimicrobials and antineoplastic agents is considered a worldwide public health problem and the search for new molecules that are more effective or that supplement existing therapies is necessary. In this context, Stigmurin, a peptide native to the venom of the yellow scorpion Tityus stigmurus, showed antibacterial activity on gram-positive bacteria, with antiproliferative effect on different cancer cells, low toxicity in human erythrocytes,and trypanocidal activity on Trypanossoma cruzi. In order to expand the potential of the native peptide, analogs to Stigmurin were designed and analyzed for structure and different biological activities. The structural analysis of the analog peptides, named StigA8 and StigA18, was obtained by structural prediction, molecular modeling, and circular dichroism. In vitro biocompatibility was evaluated in human red blood cells, murine fibroblasts, and in vivo on Galleria mellonella larvae. The antibacterial activity against grampositive and gram-negative strains was performed by microdilution in broth, the antibiofilm activity in cell culture plate and analyzed by scanning electron microscopy, as well as the antibacterial effect in vivo on G. mellonella larvae infected with Staphylococcus aureus. The antiparasitic action of analog peptides on the epimastigote and trypomastigote forms of T. cruzi was evaluated by counting viable cells and the antiproliferative effect in cancer cell lines was evaluated by the 3-(4,5-dimethylthiazole-2-yl)-2,5-diphenyl-tetrazolium (MTT) salt reduction method. StigA8 and StigA18 showed higher rates of cationicity (+4 and +5, respectively) and hydrophobic moment (0.652 and 0.708, respectively) in relation to the lead molecule (+2 and 0.571, respectively) and a conformation mostly in α-helix in environments that mimic biological membranes. In addition, the peptides showed hemolytic activity of 11.5-22% in a concentration range of 9.37-150 µM, with a cytotoxicity index of 50% in murine fibroblasts at a concentration of 20 µM and 12.3 µM for StigA8 and StigA18, respectively. In addition, no signs of toxicity were observed on G. mellonella larvae at a dose of 120 mg/kg. Both analog peptides showed significant antibacterial activity in strains of gram-positive and gram-negative bacteria in concentrations ranging from 0.93-9.37 µM, with antibiofilm action against S. aureus in concentrations of 7.5-12.5 µM, causing damage such as matrix destruction, cell membrane invaginations, roughness, and reduction of the cell diameter by 12.5 µM. StigA8 and StigA18 showed antibacterial effect in vivo, increasing larval survival at 120 mg/kg by 75% and 60%, respectively, at the peak of infection. Trypanocidal activity on the epimastigote and trypomastigote forms of T. cruzi was observed at 6.25 µM for both peptides and antiproliferative potential from the concentration of 2 µM for StigA8 and 4 µM for StigA18. Therefore, StigA8 and StigA18 are molecules with the potential for the development of new antimicrobial and anticancer drugs. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES A resistência aos antimicrobianos e aos antineoplásicos é considerada um problema de saúde pública mundial sendo necessária a busca por novas moléculas que sejam mais eficazes ou que suplementem as terapias já existentes. Neste contexto, a Stigmurina, um peptídeo nativo da peçonha do escorpião Tityus stigmurus, apresentou atividade antibacteriana sobre bactérias gram-positivas, com efeito antiproliferativo em diferentes células cancerígenas, baixa toxicidade em eritrócitos humanos e atividade tripanocida sobre Trypanossoma cruzi. Com o intuito de ampliar o potencial do peptídeo nativo, peptídeos análogos a Stigmurina, foram planejados e analisados quanto a estrutura e diferentes atividades biológicas. A análise estrutural dos peptídeos análogos, denominados de StigA8 e StigA18, foi obtida por predição estrutural, modelagem molecular e dicroísmo circular (DC), sendo a biocompatibilidade in vitro avaliada em hemácias humanas, fibroblastos murinos e in vivo em larvas de Galleria mellonella. A atividade antibacteriana contra cepas gram-positivas e gram-negativas foi realizada por microdiluição em caldo e a ação antibiofilme em placa de cultura de células e por Microscopia Eletrônica de Varredura, bem como, o efeito antibacteriano in vivo sobre as larvas de G. mellonella infectadas com Staphylococcus aureus. A ação antiparasitária dos peptídeos análogos sobre as formas epimastigotas e tripomastigotas do T. cruzi foi avaliada por contagem das células viáveis e o efeito antiproliferativo em linhagens de células cancerígenas foi avaliado pelo método de redução do sal brometo de 3- (4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil-tetrazólio (MTT). Experimentos in silico mostraram que StigA8 e StigA18 apresentaram maiores índices de cationicidade (+4 e +5, respectivamente) e momento hidrofóbico (0,652 e 0,708, respectivamente) em relação à molécula protótipo (+2 e 0,571, respectivamente), enquanto que experimentos de DC revelaram uma conformação majoritariamente em α-hélice em ambientes que mimetizam membranas biológicas. Além disso, revelaram atividade hemolítica de 11,5- 22% em uma faixa de concentração de 9,37-150 µM, com índice de citotoxicidade de 50% nos fibroblastos em 20 µM e 12,3 µM para StigA8 e StigA18, respectivamente. Adicionalmente, não foram observados sinais de toxicidade sobre as larvas na dose de 120 mg/kg. Ambos os peptídeos análogos apresentaram uma expressiva atividade antibacteriana em bactérias grampositivas e gram-negativas em concentrações que variaram de 0,93-9,37 µM, com ação antibiofilme contra S. aureus em concentrações de 7,5-12,5 µM, causando danos como destruição de matriz, invaginações na membrana celular, rugosidades e redução do diâmetro celular em 12,5 µM. StigA8 e StigA18 revelaram efeito antibacteriano in vivo, aumentando a sobrevida das larvas na dose de 120 mg/kg em 75% e 60%, respectivamente, no pico da infecção. Atividade tripanocida sobre as formas epimastigotas e tripomastigotas do T. cruzi foi observada em 6,25 µM para ambos os peptídeos e potencial antiproliferativo a partir da concentração de 2 µM para StigA8 e 4 µM para StigA18. Diante disso, StigA8 e StigA18 constituem moléculas com potencial para o desenvolvimento de novos medicamentos antimicrobianos e anticâncer. 2021-05-11T17:48:47Z 2021-05-11T17:48:47Z 2021-01-29 doctoralThesis FURTADO, Allanny Alves. Análise estrutural e avaliação das atividades biológicas de peptídeos análogos de stigmurina. 2021. 120f. Tese (Doutorado em Bioquímica) - Centro de Biociências, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2021. https://repositorio.ufrn.br/handle/123456789/32497 pt_BR Acesso Aberto application/pdf Universidade Federal do Rio Grande do Norte Brasil UFRN PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM BIOQUÍMICA |