Análise in silico da interação entre o HLA-A*0201 e peptídeos modificados do melanoma com potencial imunoterápico
Melanoma is a type of skin cancer affects melanocytes increasing incidence worldwide. It is highly lethal and cause metastases. Due to the severity of the disease, conventional formal treatments such as radiotherapy and chemotherapy are not usually effective in the advanced stages of melanoma. Th...
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| Autor principal: | |
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| Outros Autores: | |
| Formato: | Dissertação |
| Idioma: | pt_BR |
| Publicado em: |
Brasil
|
| Assuntos: | |
| Endereço do item: | https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/29201 |
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Melanoma Imunoterapia gp100 DFT e MFCC CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS |
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Melanoma Imunoterapia gp100 DFT e MFCC CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS Pereira, Anne Caroline Leônidas Análise in silico da interação entre o HLA-A*0201 e peptídeos modificados do melanoma com potencial imunoterápico |
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Melanoma is a type of skin cancer affects melanocytes increasing incidence worldwide.
It is highly lethal and cause metastases. Due to the severity of the disease, conventional
formal treatments such as radiotherapy and chemotherapy are not usually effective in the
advanced stages of melanoma. Therefore, studies of new therapeutic approaches based
on immunotherapy were developed, which have the principle of modulating the immune
system against neoplastic cells. However, neoplastic cells can evade anti-tumor immune
responses. After to advances in molecular immunology, it has been observed that
glycoprotein 100 (gp100), the structural component of melanosome, is over-expressed in
melanoma and it causes to trigger T cell activation. However, modifications in peptide
sequences recognized by human leukocyte antigens (HLA) regions, it is possible increase
affinity promoting a better immune response. In this sense, this work conducted an ab
initio study of the interaction of gp100 modified peptides between HLA-A*0201. For
this, we used methods based on quantum mechanics, like the Density Functional Theory
(DFT). The peptide-HLA interaction energies were calculated after the partition of the
structures by the Conjugated Caps Molecular Fragmentation Method (MFCC). The
results showed that the terminal amino acids of the peptides had greater energetic
interaction compared to the central amino acids. Peptide C, which replaced one alanine
with valine at position 9, was the one with the highest HLA-A*0201 interaction energy
and was the only mutation that increased the individual affinity of the residue. Mutations
in peptides B, alanine by glutamate at position 3, and C, glycine by alanine at position 5,
caused loss of affinity for the receptor. In addition, due to mutations in peptide sequence,
conformational changes in peptides impacted the adjacent amino acids energy profile.
The main residue-residue interactions were also established for each position of peptide
sequences. The main HLA-A*0201 amino acids were: Tyr59, Glu63, Lys66, Asp77,
Trp167, Tyr159, Thr143 and Lys146 showing the most energetic interactions with the
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Fulco, Umberto Laino |
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Fulco, Umberto Laino Pereira, Anne Caroline Leônidas |
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Pereira, Anne Caroline Leônidas |
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ri-123456789-292012020-06-14T07:38:39Z Análise in silico da interação entre o HLA-A*0201 e peptídeos modificados do melanoma com potencial imunoterápico Pereira, Anne Caroline Leônidas Fulco, Umberto Laino Machado, Leonardo Dantas Meurer, Ywlliane da Silva Rodrigues Melanoma Imunoterapia gp100 DFT e MFCC CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS Melanoma is a type of skin cancer affects melanocytes increasing incidence worldwide. It is highly lethal and cause metastases. Due to the severity of the disease, conventional formal treatments such as radiotherapy and chemotherapy are not usually effective in the advanced stages of melanoma. Therefore, studies of new therapeutic approaches based on immunotherapy were developed, which have the principle of modulating the immune system against neoplastic cells. However, neoplastic cells can evade anti-tumor immune responses. After to advances in molecular immunology, it has been observed that glycoprotein 100 (gp100), the structural component of melanosome, is over-expressed in melanoma and it causes to trigger T cell activation. However, modifications in peptide sequences recognized by human leukocyte antigens (HLA) regions, it is possible increase affinity promoting a better immune response. In this sense, this work conducted an ab initio study of the interaction of gp100 modified peptides between HLA-A*0201. For this, we used methods based on quantum mechanics, like the Density Functional Theory (DFT). The peptide-HLA interaction energies were calculated after the partition of the structures by the Conjugated Caps Molecular Fragmentation Method (MFCC). The results showed that the terminal amino acids of the peptides had greater energetic interaction compared to the central amino acids. Peptide C, which replaced one alanine with valine at position 9, was the one with the highest HLA-A*0201 interaction energy and was the only mutation that increased the individual affinity of the residue. Mutations in peptides B, alanine by glutamate at position 3, and C, glycine by alanine at position 5, caused loss of affinity for the receptor. In addition, due to mutations in peptide sequence, conformational changes in peptides impacted the adjacent amino acids energy profile. The main residue-residue interactions were also established for each position of peptide sequences. The main HLA-A*0201 amino acids were: Tyr59, Glu63, Lys66, Asp77, Trp167, Tyr159, Thr143 and Lys146 showing the most energetic interactions with the peptide residues. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES O melanoma é um tipo de câncer de pele, com crescente incidência no mundo, que acomete os melanócitos e é caracterizado por sua elevada letalidade e capacidade de ocasionar metástases. Devido a severidade da doença, formas convencionais de tratamento, como radioterapia e quimioterapia, não costumam ser eficientes nos estágios avançados. Por isso, desenvolveu-se estudos de novas abordagens terapêuticas baseadas na imunoterapia, que tem como princípio modular o sistema imune contra as células neoplásicas, ainda que essas células possuam capacidade de evadir das respostas imunológicas. Em consequência dos avanços na imunologia molecular, observou-se que a glicoproteína 100 (gp100), componente estrutural do melanossoma, é super expressa no melanoma e é capaz de desencadear a ativação de células T. Através de modificações nas sequências peptídicas nas regiões de reconhecimento pelos antígenos leucocitários humano (HLA), é possível aumentar a afinidade dessa interação e promover uma melhor resposta imunológica. Neste sentido, este trabalho realizou um estudo ab initio da interação de peptídeos modificados provenientes da gp100 com a molécula do HLAA*0201. Para isso, utilizou-se métodos baseados em mecânica quântica, tendo como base a Teoria do Funcional da Densidade (DFT). As energias de interação entre peptídeo-HLA foram calculadas após a partição das estruturas pelo Método de Fragmentação Molecular com Capas Conjugadas (MFCC). Os resultados observados demonstraram que os aminoácidos terminais dos peptídeos exibiram maior interação energética frente aos aminoácidos centrais. O peptídeo C, em que se substituiu uma alanina por valina na posição 9, foi o que apresentou maior energia de interação pelo HLA-A*0201 e foi a única mutação que aumentou a afinidade individual do resíduo. Já as mutações nos peptídeos B, glutamato por alanina na posição 3, e C, glicina por alanina na posição 5, provocaram perca de afinidade pelo receptor. Além disso, devido às mutações na sequência peptídica, percebeu-se que mudanças conformacionais nos peptídeos impactaram no perfil energético de resíduos adjacentes. Delimitou-se também as principais interações resíduo-resíduo para cada posição das sequências peptídicas, notando-se assim que os aminoácidos: Tyr59, Glu63, Lys66, Asp77, Trp167, Tyr159, Thr143 e Lys146 do HLA-A*0201 foram os que realizaram as interações mais energéticas com diferentes resíduos dos peptídeos. 2020-06-09T18:41:23Z 2020-06-09T18:41:23Z 2020-02-27 masterThesis PEREIRA, Anne Caroline Leônidas. Análise in silico da interação entre o HLA-A*0201 e peptídeos modificados do melanoma com potencial imunoterápico. 2020. 99f. Dissertação (Mestrado em Ciências Biológicas) - Centro de Biociências, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2020. https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/29201 pt_BR Acesso Aberto application/pdf Brasil UFRN PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS BIOLÓGICAS |