Impacto da deficiência de XPA na regulação de NFE2L2 e Proteassoma
During the cell cycle, reactive oxygen species (ROS) are generated mainly by normal mitochondrial activity. Among the ROS, hydrogen peroxide (H₂O₂) is considered to be one of the main agents in cellular processes such as redox homeostasis, cell signaling and redox regulation. H₂O₂ is an important...
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| Outros Autores: | |
| Formato: | Dissertação |
| Idioma: | pt_BR |
| Publicado em: |
Brasil
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| Assuntos: | |
| Endereço do item: | https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/27012 |
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Estresse oxidativo Reparo por excisão de nucleotídeos (NER) XPA NFE2L2 Proteassoma CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::BIOQUIMICA |
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Estresse oxidativo Reparo por excisão de nucleotídeos (NER) XPA NFE2L2 Proteassoma CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::BIOQUIMICA Medeiros, Lázaro Batista de Azevedo Impacto da deficiência de XPA na regulação de NFE2L2 e Proteassoma |
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During the cell cycle, reactive oxygen species (ROS) are generated mainly by
normal mitochondrial activity. Among the ROS, hydrogen peroxide (H₂O₂) is
considered to be one of the main agents in cellular processes such as redox
homeostasis, cell signaling and redox regulation. H₂O₂ is an important signaling
molecule involved in several transcriptional processes. Among transcriptional factors
that are influenced by H₂O₂ levels, NFE2L2 plays a crucial role in cell adaptation in
response to oxidative stress. Oxidative DNA damage is considered to be the main
substrate for base excision repair (BER), but recent studies have shown that nucleotide
excision repair pathway (NER) also plays a role in the repair of this type of damage. In
this work, we analyzed the impact of XPA deficiency on the expression of regulatory
genes involved in processes such as DNA repair, transcriptional regulation and
ubiquitin-proteasome system activity. Therefore, XPA-deficient (XP12RO-SV) and
proficient (XP12RO (XP-A)) cells were submitted to oxidative stress with H2O2 (500
µM) and it was observed that XPA-deficient cells presented a higher rate of late
apoptosis in comparison to the proficient cell line. Otherwise, it was observed that there
was no significant change in the mitochondrial membrane potential after the induction
of oxidative stress. On the other hand, there was a differential expression in the
NFE2L2 gene and the genes of the ubiquitin-proteasome system EBE2E1, PSMA6
and UCHL1 in XPA deficient cell line. XPA deficiency seems to promote the decrease
in proteasome activity both at the endogenous level and after exposure to oxidative
stress. Moreover, it was demonstrated a physical interaction between XPA and APE1
in human cells and the participation of NFE2L2 in the complex formed by XPA-APE1.
This is the first study to propose an interaction between XPA, APE1 and NFE2L2,
which suggests the XPA protein as a possible link between NER and BER pathways
via interaction with APE1 protein. Such findings have not yet been reported in the
literature and may contribute to a better understanding of the molecular mechanisms
involving BER and NER pathway in functions in molecular roles that transcend DNA
repair. |
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Lima, Lucymara Fassarella Agnez |
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Lima, Lucymara Fassarella Agnez Medeiros, Lázaro Batista de Azevedo |
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Medeiros, Lázaro Batista de Azevedo |
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Medeiros, Lázaro Batista de Azevedo |
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ri-123456789-270122019-05-26T06:19:20Z Impacto da deficiência de XPA na regulação de NFE2L2 e Proteassoma The impact of XPA deficiency on the NFE2L2 and Proteasome Medeiros, Lázaro Batista de Azevedo Lima, Lucymara Fassarella Agnez Campos, Julliane Tamara Araújo de Melo Vessoni, Alexandre Teixeira Souza, Jorge Estefano Santana de Estresse oxidativo Reparo por excisão de nucleotídeos (NER) XPA NFE2L2 Proteassoma CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::BIOQUIMICA During the cell cycle, reactive oxygen species (ROS) are generated mainly by normal mitochondrial activity. Among the ROS, hydrogen peroxide (H₂O₂) is considered to be one of the main agents in cellular processes such as redox homeostasis, cell signaling and redox regulation. H₂O₂ is an important signaling molecule involved in several transcriptional processes. Among transcriptional factors that are influenced by H₂O₂ levels, NFE2L2 plays a crucial role in cell adaptation in response to oxidative stress. Oxidative DNA damage is considered to be the main substrate for base excision repair (BER), but recent studies have shown that nucleotide excision repair pathway (NER) also plays a role in the repair of this type of damage. In this work, we analyzed the impact of XPA deficiency on the expression of regulatory genes involved in processes such as DNA repair, transcriptional regulation and ubiquitin-proteasome system activity. Therefore, XPA-deficient (XP12RO-SV) and proficient (XP12RO (XP-A)) cells were submitted to oxidative stress with H2O2 (500 µM) and it was observed that XPA-deficient cells presented a higher rate of late apoptosis in comparison to the proficient cell line. Otherwise, it was observed that there was no significant change in the mitochondrial membrane potential after the induction of oxidative stress. On the other hand, there was a differential expression in the NFE2L2 gene and the genes of the ubiquitin-proteasome system EBE2E1, PSMA6 and UCHL1 in XPA deficient cell line. XPA deficiency seems to promote the decrease in proteasome activity both at the endogenous level and after exposure to oxidative stress. Moreover, it was demonstrated a physical interaction between XPA and APE1 in human cells and the participation of NFE2L2 in the complex formed by XPA-APE1. This is the first study to propose an interaction between XPA, APE1 and NFE2L2, which suggests the XPA protein as a possible link between NER and BER pathways via interaction with APE1 protein. Such findings have not yet been reported in the literature and may contribute to a better understanding of the molecular mechanisms involving BER and NER pathway in functions in molecular roles that transcend DNA repair. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq Durante o ciclo celular, espécies reativas de oxigênio (ERO) são geradas, principalmente, pela atividade mitocondrial normal. Dentre as ERO, o H₂O₂ é considerado uma das principais que atuam em processos como homeostase redox, sinalização celular e regulação redox. Essa ERO é considerada uma importante molécula sinalizadora independente do processo transcricional. Dentre os fatores transcricionais que são influenciados pelos níveis de H₂O₂, o NFE2L2 apresenta um papel crucial na adaptação celular em resposta ao estresse oxidativo. Os danos provocados por ERO são considerados o principal substrato para a via de reparo por excisão de bases (BER), porém estudos vêm demonstrando que via de reparo por excisão de nucleotídeos (NER) também pode atuar no reparo desse tipo de dano. Neste trabalho, foi analisado o impacto da deficiência em XPA na expressão de genes reguladores envolvidos com processos como reparo de DNA, regulação transcricional e atividade do sistema ubiquitina-proteassoma. Diante disso, células deficientes (XP12RO-SV) e proficientes (XP12RO (XP-A)) em XPA foram submetidas ao estresse oxidativo com H2O2 (500 µM) e foi observado que as células deficientes em XPA apresentavam maior taxa de apoptose tardia em comparação com a linhagem proficiente. Por outro lado, observou-se que não houve alteração no potencial de membrana mitocondrial após a indução do estresse oxidativo. Por outro lado, houve uma expressão diferencial no gene NFE2L2 e nos genes do sistema ubiquitinaproteassoma EBE2E1, PSMA6 e UCHL1 na linhagem deficiente. Além disso, foi observado que a deficiência de XPA promove a diminuição na atividade do proteassoma tanto em nível endógeno quanto após exposição a estresse oxidativo. Ainda, foi observada a interação física entre XPA e APE1 em células humanas e foi observado que NFE2L2 está presente no complexo formado por XPA-APE1. Este estudo é o primeiro a propor interação entre XPA, APE1 e NFE2L2, e que sugere a proteína XPA como um possível elo de conexão entre as vias NER e BER, via interação com a proteína APE1. Tais achados ainda não foram relatados na literatura e poderão colaborar para a melhor compreensão dos mecanismos moleculares que envolvem BER e NER em funções moleculares que extrapolam o reparo de DNA. 2019-05-08T18:54:36Z 2019-05-08T18:54:36Z 2018-11-23 masterThesis MEDEIROS, Lázaro Batista de Azevedo. Impacto da deficiência de XPA na regulação de NFE2L2 e Proteassoma. 2018. 115f. Dissertação (Mestrado em Bioquímica) - Centro de Biociências, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2018. https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/27012 pt_BR Acesso Aberto application/pdf Brasil UFRN PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM BIOQUÍMICA |