Atividade antiplamódica de metalodroga associada à Cinchonina

Currently, the chemotherapic tretment is the only way for malária control and the development of new drugs with antimalrial activity that provides low cost, low toxicity and efficiency is essential. This search provided the metals association, that may increase the antimalarial activity of drugs...

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Detalhes bibliográficos
Autor principal: Morais, Camila Martins Gomes
Outros Autores: Andrade Neto, Valter Ferreira de
Formato: Dissertação
Idioma:por
Publicado em: Brasil
Assuntos:
Antimaláricos
Plasmodium berghei ANKA
Plasmodium falciparum
Metalodrogas
Cinchonina
CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS: BIOLOGIA PARASITÁRIA
Endereço do item:https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/26588
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description Currently, the chemotherapic tretment is the only way for malária control and the development of new drugs with antimalrial activity that provides low cost, low toxicity and efficiency is essential. This search provided the metals association, that may increase the antimalarial activity of drugs and decrease toxicity. Therefore, the antiplasmodial activity of cinchonine bounded with copper and cinchonine metal-free was evalueted. For in vitro assays, 7 drugs serial concentrations (1:2) ranging from 0,78 to 50 µg/ml was performed in Plasmodium falciparum 3D7 and K1 strains. For parasitemia supression analysis, female swiss mice weighing 27 ± 2 g and 6 to 8 weeks of age was used, inoculating 1x106 of Plasmodium berghei ANKA parazited erythrocytes, separating them into 4 animals per group and treating “per gavage” for 4 consecutive days: Negative control with placebo and Tween 20; Negative control with placebo; Mice-treated with bounded copper cinchonine; Mice-treated with cinchonine; Positive control treated with chloroquine. Doses of 5 mg/kg to 90 mg/kg were used. In vitro and in vivo antimalarial activity was evalueted by inhibition of parasite growth treated with drug test divided for the control group, further on the evaluation of cumulative mortality, citotoxicity in RAW cells, acute toxicity, histopathological analyzes and selectivity index, all performed in triplicate. The antiplasmodials in vitro assays of IC50 range 0,06 to 0,04 µg/ml for cin+Cu and 0,23 to 0,06 µg/ml for cinchonine and selectivity index was 32 and 122, respectively in chloroquine sensitive and resistente strains. All tested drugs exhibited in vivo antiplasmodial activity, reducing parasitemia in 93%, with lower mortality in cinchonine-bounded with copper groups. The histopathological analyzes shows mild hepatic steatosis in groups treated with cinchonine and cin+Cu and inflammatory infiltrate in the first drug. Despite these promising results, further tests about the mechnism of action of these drugs in the body and transmission blocking tests in gametocytes forms are important.
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For parasitemia supression analysis, female swiss mice weighing 27 ± 2 g and 6 to 8 weeks of age was used, inoculating 1x106 of Plasmodium berghei ANKA parazited erythrocytes, separating them into 4 animals per group and treating “per gavage” for 4 consecutive days: Negative control with placebo and Tween 20; Negative control with placebo; Mice-treated with bounded copper cinchonine; Mice-treated with cinchonine; Positive control treated with chloroquine. Doses of 5 mg/kg to 90 mg/kg were used. In vitro and in vivo antimalarial activity was evalueted by inhibition of parasite growth treated with drug test divided for the control group, further on the evaluation of cumulative mortality, citotoxicity in RAW cells, acute toxicity, histopathological analyzes and selectivity index, all performed in triplicate. The antiplasmodials in vitro assays of IC50 range 0,06 to 0,04 µg/ml for cin+Cu and 0,23 to 0,06 µg/ml for cinchonine and selectivity index was 32 and 122, respectively in chloroquine sensitive and resistente strains. All tested drugs exhibited in vivo antiplasmodial activity, reducing parasitemia in 93%, with lower mortality in cinchonine-bounded with copper groups. The histopathological analyzes shows mild hepatic steatosis in groups treated with cinchonine and cin+Cu and inflammatory infiltrate in the first drug. Despite these promising results, further tests about the mechnism of action of these drugs in the body and transmission blocking tests in gametocytes forms are important. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq Atualmente, o tratamento quimioterápico é a única forma de controle da malária, e o desenvolvimento de novos fármacos com ação antimalárica de baixo custo, baixa toxicidade e eficazes são imprescindíveis. Esta busca proporcionou a associação de metais, que podem potencializar a ação antiplasmódica do composto e dimunuir sua toxicidade. Nesse sentido, foi avaliada a atividade antiplasmódica da cinchonina ligada ao cobre e da cinchonina sem metais. Para os testes in vitro, 7 concentrações seriadas (1:2) das drogas foram utilizadas em cepas de Plasmodium falciparum 3D7 e K1, variando de 0,78 a 50 µg/ml. Para análise da supressão da parasitemia, camundongos swiss fêmeas, pesando 27 ± 2 g com 6 a 10 semanas de vida foram utilizadas, inoculando 1x106 de hemácias parasitadas por Plasmodium berghei ANKA e separando-os em 4 animais por grupo, tratados “per gavage” por 4 dias consecutivos: Controle negativo tratados com placebo e Tween 20 a 2%; Controle negativo tratados com placebo; Tratados com cinchonina ligada ao cobre; Tratados com cinchonina e; Controle positivo tratado com cloroquina. Foram utilizadas doses de 5 mg/kg a 90 mg/kg. A atividade antimalárica, in vitro e in vivo foi avaliada pela inibição do crescimento do parasito com a droga teste em relação ao controle sem droga, além da avaliação da mortalidade cumulativa, a citotoxicidade em macrófagos murinos, toxicidade aguda, análises histopatológicas e determinação do índice de seletividade, todos realizados em triplicata. As IC50 nos testes antiplasmódicos in vitro variaram de 0,06 a 0,04 µg/ml para cin+Cu e 0,23 a 0,06 µg/ml para cinchonina e o índice de seletividade foi 32 e 122, respectivamente em cepas sensível e resistente a cloroquina. As cinchoninas exibiram atividade antiplasmódica in vivo reduzindo a parasitemia nos animais em até 93,3%, apresentando menor mortalidade para os grupos tratados com cinchonina ligada ao cobre. A análise hitopatológica apresentou discreta esteatose hepática para a cinchonina e a cin+Cu, e infiltrado inflamatório leve no primeiro composto. Apesar dos resultados promissores, estudos futuros são necessários sobre o mecanismo de ação dos compostos no organismo e ação no bloqueio de transmissão das formas gametocíticas para o vetor. 2019-02-07T19:55:22Z 2019-02-07T19:55:22Z 2018-04-05 masterThesis MORAIS, Camila Martins Gomes. Atividade antiplamódica de metalodroga associada à Cinchonina. 2018. 77f. Dissertação (Mestrado em Biologia Parasitária) - Centro de Biociências, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2018. https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/26588 por Acesso Aberto application/pdf Brasil UFRN PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM BIOLOGIA PARASITÁRIA

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