Química computacional aplicada ao estudo de estrutura e reatividade de quinoxalinas biologicamente relevantes

Quinoxaline are part of a family of heterocyclic compounds with a wide spectra of applications in many subjects, for instance biological activities. Nowadays, quantum chemistry methods has been proving of particular importance, in order to shed light on the electronic structure and the thermodynamic...

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Detalhes bibliográficos
Autor principal: Freitas, Gutto Raffyson Silva de
Outros Autores: Menezes, Fabricio Gava
Formato: doctoralThesis
Idioma:por
Publicado em: Brasil
Assuntos:
Quinoxalinas
DFT parâmetros estruturais
pKa
Substituição nucleofílica aromática
Quimiossensor
DFT
CNPQ::CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICA
Endereço do item:https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/24500
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Química computacional aplicada ao estudo de estrutura e reatividade de quinoxalinas biologicamente relevantes
description Quinoxaline are part of a family of heterocyclic compounds with a wide spectra of applications in many subjects, for instance biological activities. Nowadays, quantum chemistry methods has been proving of particular importance, in order to shed light on the electronic structure and the thermodynamics of many of such heterocyclic molecules, among them quinoxaline. In this work, we shall investigate such properties using three Density Functional Theory (DFT) based approaches. First, we have studied the geometries, electronic structure and energies of 6,7-dinitroquinoxaline-2,3-dione (DNQX), an important antagonist for the glutamate receptor iGluR2, deeply related with processes of learning and memory. In particular, from those possible DNQX investigated, the minima is found as being the diamide form. We have also carried out a study concerning the pKa of formation for both mono and dianionics, in gas phase and solution, by means of a few different methodologies. In the following chapter, we have investigated the nucleophilic substitution reaction between 6,7-Dinitroquinoxaline-2,3-dione (DNQX) and amino alcohols, namely: ethanolamine and diethanolamine, in DMF. We have calculated the free energy change associated to formation of all relevant products. The results are presented in terms of geometries, based on previous works, from which was possible to find enough evidences suggesting that such processes happen by means of concerted reactions for double substitution of chlorine atoms either by ethanolamine and diethanolamine. Moreover, the values of ΔG of formation and activation tends to demonstrate that cyclic products are preferable. Finally, we have evaluated the structure and thermodynamics of several complex of Cu (II) with N-(2-aminophenyl)-3-[(1S,2S)-1,2,3-trihydroxy-propyl]quinoxaline-2-carboxamide (AAQX), in order to proper understand the metal-quinoxalinedione interaction via formation of a complex metal-ligand 2:1. Due the size of the complex, all calculations were performed using a hybrid DFT/semi-empirical approach, to reduce the computational effort. The results show tetrahedral geometries being more favorable and substitution of a ligand by water giving rise to unstable complexes. All along this work DFT has been heavily used in order to investigate the properties of quinoxalinedione-like derivatives.
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First, we have studied the geometries, electronic structure and energies of 6,7-dinitroquinoxaline-2,3-dione (DNQX), an important antagonist for the glutamate receptor iGluR2, deeply related with processes of learning and memory. In particular, from those possible DNQX investigated, the minima is found as being the diamide form. We have also carried out a study concerning the pKa of formation for both mono and dianionics, in gas phase and solution, by means of a few different methodologies. In the following chapter, we have investigated the nucleophilic substitution reaction between 6,7-Dinitroquinoxaline-2,3-dione (DNQX) and amino alcohols, namely: ethanolamine and diethanolamine, in DMF. We have calculated the free energy change associated to formation of all relevant products. The results are presented in terms of geometries, based on previous works, from which was possible to find enough evidences suggesting that such processes happen by means of concerted reactions for double substitution of chlorine atoms either by ethanolamine and diethanolamine. Moreover, the values of ΔG of formation and activation tends to demonstrate that cyclic products are preferable. Finally, we have evaluated the structure and thermodynamics of several complex of Cu (II) with N-(2-aminophenyl)-3-[(1S,2S)-1,2,3-trihydroxy-propyl]quinoxaline-2-carboxamide (AAQX), in order to proper understand the metal-quinoxalinedione interaction via formation of a complex metal-ligand 2:1. Due the size of the complex, all calculations were performed using a hybrid DFT/semi-empirical approach, to reduce the computational effort. The results show tetrahedral geometries being more favorable and substitution of a ligand by water giving rise to unstable complexes. All along this work DFT has been heavily used in order to investigate the properties of quinoxalinedione-like derivatives. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) As quinoxalinas compõem uma classe de compostos heterocíclicos de nitrogênio com um amplo espectro de aplicações, em diversas áreas. Neste contexto, destacam-se as atividades biológicas para diversos fins. Atualmente, os métodos de química computacional tem se mostrado uma ferramenta de grande relevância para realizar investigações de propriedades estruturais, eletrônicas e termodinâmicas de diversos compostos heterocíclicos, incluindo derivados quinoxalínicos. No presente trabalho, estas propriedades foram investigadas em três abordagens distintas, tendo como base Teoria do Funcional de Densidade (DFT). Na primeira parte, foi realizada uma investigação acerca dos aspectos estruturais, eletrônicos e energéticos do composto 6,7-dinitroquinoxalina-2,3-diona (DNQX), um importante antagonista do neuroreceptor glutamato iGluR2, o qual possui papel importante em processos relacionados ao aprendizado e memória. Mais especificamente, foram avaliados os possíveis tautômeros do DNQX, constatando que a forma dicarbonilada é a de menor energia. Foi realizado um estudo dos valores de pKa associados às formações das espécies mono e dianiônicas, em fase gasosa e aquosa, a partir de diferentes metodologias. No capítulo seguinte, foram estudadas reações de substituição nucleofílica aromática envolvendo 6,7-dicloroquinoxalina-2,3-diona (DCQX) e os aminoálcoois: etanolamina e dietanolamina, em DMF. Foram calculadas as variações de energia livre associadas à formação dos possíveis produtos de mono e dissubstituição, assim como os estados de transição para formação dos mesmos. Os resultados foram discutidos em termos de aspectos estruturais, como base em trabalhos previamente relatados na literatura, de onde foi possível sugerir que estas reações ocorrem via mecanismos concertados para dupla substituição do cloro tanto por etanolamina, ambas por ataque nucleofílico do nitrogênio, quanto por dietanolamina, por ataque nucleofílico do nitrogênio e do oxigênio. Ademais, as análises dos valores de ΔG de reação e de ativação sugerem que a formação dos produtos ciclizados é mais favorecida, para ambos os casos. Por fim, foram avaliadas as propriedades estruturais e termodinâmicas de diversos complexos de cobre (II) com o quimiossensor N-(2-aminofenil)-3-[(1S,2S)-1,2,3-trihidroxi-propil]quinoxalina-2-carboxamida (AAQX), no intuito de entender a interação desta quinoxalina com o referido metal, via formação de um complexo metal-ligante 2:1. Devido ao tamanho dos complexos, os cálculos foram realizados com a combinação de métodos DFT e semi-empírico, a fim de reduzir o custo computacional. Os resultados sugerem que complexos com estrutura tetraédrica são mais favoráveis e a substituição do ligante cloreto por água não forma complexos estáveis. Com o desenvolvimento do trabalho, foram obtidos resultados satisfatórios associados ao uso da DFT para o estudo de diferentes propriedades destes derivados quinoxalínicos. 2017-12-13T18:43:50Z 2017-12-13T18:43:50Z 2017-08-18 doctoralThesis FREITAS, Gutto Raffyson Silva de. Química computacional aplicada ao estudo de estrutura e reatividade de quinoxalinas biologicamente relevantes. 2017. 98f. Tese (Doutorado em Química) - Centro de Ciências Exatas e da Terra, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2017. https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/24500 por Acesso Aberto application/pdf Brasil UFRN PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA

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