Expressão de GABA e plasticidade do fenótipo neuroquímico e morfológico de células da Zona Subventricular pós-natal

The subventricular zone (SVZ) is proliferative epithelium that continuously gives rise to new neurons in postnatal and adult mammals. The neurons generated in the SVZ migrate through the rostral migratory stream (RMS) where they differentiate in GABAergic interneurons. A characteristic of these neur...

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Detalhes bibliográficos
Autor principal: Sequerra, Eduardo Bouth
Outros Autores: Pereira, Cecília Hedin
Formato: doctoralThesis
Idioma:por
Publicado em: Brasil
Assuntos:
Zona Subventricular
Ácido gama-aminobutírico
Putrescina
Neurônio glutamatérgico
Subventricular Zone
Glutamatergic neuron
Gamma-AminoButyric Acid
Endereço do item:https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/24236
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Sequerra, Eduardo Bouth
Expressão de GABA e plasticidade do fenótipo neuroquímico e morfológico de células da Zona Subventricular pós-natal
description The subventricular zone (SVZ) is proliferative epithelium that continuously gives rise to new neurons in postnatal and adult mammals. The neurons generated in the SVZ migrate through the rostral migratory stream (RMS) where they differentiate in GABAergic interneurons. A characteristic of these neuron precursors is that they start to express GABA while they are still in the SVZ. This fact can lead to the conclusion that at this time they are already commited to the GABAergic phenotype. However, to affirm this one has to show that the origin of GABA in these cells is the same as in mature neurons. One of the most important steps to define GABAergic commitment in neurons is to demonstrate the expression of glutamic acid decarboxylase (GAD), the synthetic enzyme for GABA in mature neurons. Here we show that SVZ cells display low levels of GAD immunocytochemistry and enzyme activity as compared with the olfactory bulb. We also show that these cells are able to synthesize GABA using an alternative source, the putrescine pathway. To test the importance of putrescine made GABA in vivo, we pharmacolgically inhibited putrescine synthesis through DFMO administration. We observed that this treatment lead to an increase of GAD expression in the SVZ and RMS. We also show here that SVZ cells can display phenotypic plasticity. Co-culturing SVZ explants and dorsal telencephalic slices, a spot of glutamatergic neurogenesis, we observed that a subpopulation of SVZ derived neurons differentiated into GABAergic neurons and another into glutamatergic pyramidal neurons. Our working hypothesis is that the putrescine pathway is a mechanism to synthesize GABA without commitment to the GABAergic phenotype. The release of putrescine derived GABA inhibits GAD expression leaving these neuroblasts in an undifferentiated state. The inhibition of putrescine synthesis caused an upregulation of GAD expression which would lead to GABAergic commitment. If we present these neuroblasts with different signals, as those present in the embryonic dorsal telencephalon, they would show plasticity in their phenotypic fate and differentiate into other neurochemical and morphological phenotypes, one of which is the glutamatergic pyramidal neuron.
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One of the most important steps to define GABAergic commitment in neurons is to demonstrate the expression of glutamic acid decarboxylase (GAD), the synthetic enzyme for GABA in mature neurons. Here we show that SVZ cells display low levels of GAD immunocytochemistry and enzyme activity as compared with the olfactory bulb. We also show that these cells are able to synthesize GABA using an alternative source, the putrescine pathway. To test the importance of putrescine made GABA in vivo, we pharmacolgically inhibited putrescine synthesis through DFMO administration. We observed that this treatment lead to an increase of GAD expression in the SVZ and RMS. We also show here that SVZ cells can display phenotypic plasticity. Co-culturing SVZ explants and dorsal telencephalic slices, a spot of glutamatergic neurogenesis, we observed that a subpopulation of SVZ derived neurons differentiated into GABAergic neurons and another into glutamatergic pyramidal neurons. Our working hypothesis is that the putrescine pathway is a mechanism to synthesize GABA without commitment to the GABAergic phenotype. The release of putrescine derived GABA inhibits GAD expression leaving these neuroblasts in an undifferentiated state. The inhibition of putrescine synthesis caused an upregulation of GAD expression which would lead to GABAergic commitment. If we present these neuroblasts with different signals, as those present in the embryonic dorsal telencephalon, they would show plasticity in their phenotypic fate and differentiate into other neurochemical and morphological phenotypes, one of which is the glutamatergic pyramidal neuron. A zona subventricular (SVZ) é um sítio de contínua neurogênese em mamíferos pós-natos e adultos. Ao longo de toda a vida, os progenitores neuronais gerados destinam-se ao bulbo olfatório (BO) para onde migram através da via migratória rostral (RMS). Uma vez no BO, os novos neurônios se diferenciam em neurônios GABAérgicos que integram-se à circuitaria local. A expressão de GABA inicia ainda na zona germinativa. Essa expressão precoce poderia levar a hipótese de que estes progenitores já estariam comprometidos com o fenótipo GABAérgico. Porém, para demonstrar seu comprometimento GABAérgico, um dos passos necessários é mostrar que a descarboxilase do ácido glutâmico (GAD), a enzima que sintetiza GABA em neurônios maduros, está presente nestas células. Nesta tese mostramos que a expressão e atividade enzimática de GAD, são muito baixas na SVZ. Revelamos que o GABA presente em neurônios imaturos da SVZ provém de uma via de síntese alternativa, a via da putrescina. Para analisar a importância do GABA proveniente de putrescina para estas células realizamos a inibição farmacológica de sua síntese através da administração de DFMO. Observamos que o tratamento com DFMO regula positivamente a expressão de GAD na SVZ e RMS. Mostramos também que os neuroblastos da SVZ que expressam GABA são realmente plásticos quanto a sua escolha de fenótipo neuroquímico. Quando explantes de SVZ são co-cultivados com fatias de telencéfalo embrionário dorsal, sítio de geração de neurônios glutamatérgicos, uma subpopulação se diferencia em neurônios GABAérgicos e outra menor em glutamatérgicos. Sugerimos, portanto, que a via da putrescina permite que neurônios imaturos sintetizem GABA sem, no entanto, haver comprometimento com o fenótipo GABAérgico. Esta produção de GABA parece ser importante para a migração de neuroblastos da SVZ, embora não tenhamos tido sucesso em mostrar um papel na proliferação com o decréscimo na produção do precursor putrescina. Mostramos que a liberação de GABA de putrescina parece ter um papel em inibir a expressão de GAD nestes neuroblastos. Em contrapartida, a subregulação desta sinalização levaria ao comprometimento pelo fenótipo GABAérgico. Se mudarmos os sinais apresentados ás células da SVZ, como àqueles presentes na VZ do telencéfalo embrionário, pelo menos uma de suas subpopulações é capaz de mudar seu destino fenotípico, e diferenciar-se em neurônios glutamatérgicos piramidais. 2017-11-09T11:57:29Z 2017-11-09T11:57:29Z 2008 doctoralThesis SEQUERRA, Eduardo Bouth. Expressão de GABA e plasticidade do fenótipo neuroquímico e morfológico de células da Zona Subventricular pós-natal. 2008. 142 f. Tese (Doutorado) - UFRJ/IBCCF/Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas (Biofísica), Univeridade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, 2008. https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/24236 por Acesso Aberto application/pdf Brasil

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