Alterações na linhagem celular e organização neuronal do giro denteado em dois modelos animais de epilepsia

The granular cells of the hippocampus are one of the few types of neurons generated in the central nervous system of adult mammals. The current model of neurogenesis in the adult hippocampus assumes that neural stem cells (NSCs) give rise to progenitors restricted to the generation of neurons or ast...

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Detalhes bibliográficos
Autor principal:	Moura, Daniela Maria de Sousa
Outros Autores:	Costa, Marcos Romualdo
Formato:	doctoralThesis
Idioma:	por
Publicado em:	Brasil
Assuntos:	Hipocampo adulto Neurogênese Astrogliogênese Epilepsia Ácido caínico Pilocarpina Interneurônios gabaérgicos Dirpersão das células granulares Neurônios ectópicos Dendritos basais hilares Camundongo CNPQ::OUTROS::CIENCIAS: NEUROCIÊNCIAS
Endereço do item:	https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/24155
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description	The granular cells of the hippocampus are one of the few types of neurons generated in the central nervous system of adult mammals. The current model of neurogenesis in the adult hippocampus assumes that neural stem cells (NSCs) give rise to progenitors restricted to the generation of neurons or astrocytes. Environmental stimuli and pathological conditions can alter the lineage progression, modulating cell proliferation, differentiation, survival and synaptic integration of newly generated neurons. For example, mesial Temporal Lobe Epilepsy (TLE), the most common form of epilepsy in adults, is associated with changes in the rate of adult hippocampal neurogenesis. In this work, we used two experimental TLE models to evaluate the effects of an epileptogenic insult (i.e., status epilepticus, SE) on the cell lineage and neuronal maturation in the adult dentate gyrus. Using Dcx-CreERT2 / CAG-CAT-GFP animals, we fate mapped the fate of cells expressing the doublecortin gene (DCX) either before or after intrahippocampal injection of the convulsive agents kainic acid or pilocarpine. In this way, we could evaluate the effect of these drugs on DCX+ progenitors and immature neurons generated before or after treatment. In both models, we observed an increase in neurogenesis and changes in the positioning and morphology of granular cells, according to previous descriptions in the literature. Neuronal aberrations, such as ectopic localization and presence of basal dendrites, were observed both in cells generated before and after induction of SE, albeit at different frequencies. However, only in the hippocampus ipsilateral to the injection of kainic acid we observed granule cell dispersion and neuronal death in CA1 and CA3, although the paroxysmal epileptic activity occurred in both hippocampi. Surprisingly, the increase in neurogenesis in animals that received kainic acid was restricted to the contralateral hippocampus, whereas on the ipsilateral side a significant increase in astrocyte generation was observed within the DCX+ progenitor lineage. In addition, we also observed the presence of cells with NSC hallmarks, suggesting that DCX+ progenitors could regress to more primitive states in the adult hippocampal cell lineage. The increased astrogliogenesis on the ipsilateral side to the injection of kainic acid was associated with a degeneration of parvalbumin (PV)+ interneurons in the hippocampus, suggesting that GABAergic activity could be contributing to the rerouting of the DCX+ progenitor cell lineage. Taken together, our data indicates that the cell lineage in the dentate gyrus is neither unidirectional nor irreversible, and that the increased neuronal electrical activity induced by kainic acid and pilocarpine have different effects on cell differentiation, as well as on the fate of progenitors and neurons in that region. These results highlight the need to review the current model of adult hippocampal neurogenesis and also indicate that different animal models of epilepsy produce distinct cellular alterations in the adult hippocampus and could therefore represent different degrees / stages of the pathology.
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The current model of neurogenesis in the adult hippocampus assumes that neural stem cells (NSCs) give rise to progenitors restricted to the generation of neurons or astrocytes. Environmental stimuli and pathological conditions can alter the lineage progression, modulating cell proliferation, differentiation, survival and synaptic integration of newly generated neurons. For example, mesial Temporal Lobe Epilepsy (TLE), the most common form of epilepsy in adults, is associated with changes in the rate of adult hippocampal neurogenesis. In this work, we used two experimental TLE models to evaluate the effects of an epileptogenic insult (i.e., status epilepticus, SE) on the cell lineage and neuronal maturation in the adult dentate gyrus. Using Dcx-CreERT2 / CAG-CAT-GFP animals, we fate mapped the fate of cells expressing the doublecortin gene (DCX) either before or after intrahippocampal injection of the convulsive agents kainic acid or pilocarpine. In this way, we could evaluate the effect of these drugs on DCX+ progenitors and immature neurons generated before or after treatment. In both models, we observed an increase in neurogenesis and changes in the positioning and morphology of granular cells, according to previous descriptions in the literature. Neuronal aberrations, such as ectopic localization and presence of basal dendrites, were observed both in cells generated before and after induction of SE, albeit at different frequencies. However, only in the hippocampus ipsilateral to the injection of kainic acid we observed granule cell dispersion and neuronal death in CA1 and CA3, although the paroxysmal epileptic activity occurred in both hippocampi. Surprisingly, the increase in neurogenesis in animals that received kainic acid was restricted to the contralateral hippocampus, whereas on the ipsilateral side a significant increase in astrocyte generation was observed within the DCX+ progenitor lineage. In addition, we also observed the presence of cells with NSC hallmarks, suggesting that DCX+ progenitors could regress to more primitive states in the adult hippocampal cell lineage. The increased astrogliogenesis on the ipsilateral side to the injection of kainic acid was associated with a degeneration of parvalbumin (PV)+ interneurons in the hippocampus, suggesting that GABAergic activity could be contributing to the rerouting of the DCX+ progenitor cell lineage. Taken together, our data indicates that the cell lineage in the dentate gyrus is neither unidirectional nor irreversible, and that the increased neuronal electrical activity induced by kainic acid and pilocarpine have different effects on cell differentiation, as well as on the fate of progenitors and neurons in that region. These results highlight the need to review the current model of adult hippocampal neurogenesis and also indicate that different animal models of epilepsy produce distinct cellular alterations in the adult hippocampus and could therefore represent different degrees / stages of the pathology. As células granulares do hipocampo são um dos poucos tipos de neurônios gerados no sistema nervoso central de mamíferos adultos. O modelo atual de neurogênese no hipocampo adulto assume que células tronco neurais (CTN) geram progenitores com potencial restrito à geração de neurônios ou astrócitos. Estímulos ambientais e condições patológicas podem alterar a progressão da linhagem, modulando a proliferação, diferenciação, sobrevivência e integração sináptica dos neurônios gerados. Por exemplo, a Epilepsia do Lobo Temporal mesial (ELT), a forma mais comum de epilepsia em adultos, está associada a alterações na taxa de neurogênese hipocampal adulta. Neste trabalho, nós utilizamos dois modelos experimentais de ELT para avaliar os efeitos de um insulto epileptogênico (i.e., status epilepticus, SE) sobre a linhagem e amadurecimento celular no giro denteado adulto. Através da técnica de fate-mapping utilizando animais Dcx-CreERT2/CAG-CAT-GFP, nós acompanhamos o destino de células que apresentavam o promotor do gene doublecortin (DCX) ativado antes ou depois da injeção intrahipocampal dos agentes convulsivantes ácido caínico ou pilocarpina. Desta forma, pudemos avaliar o efeito destas drogas sobre progenitores e neurônios imaturos DCX+ gerados antes ou após o tratamento. Em ambos os modelos, foram observados um aumento de neurogênese e alterações no posicionamento e morfologia de células granulares, conforme descrições prévias na literatura. Alterações neuronais, tais como localização ectópica e presença de dendritos basais, foram observadas tanto em células geradas antes quanto após a indução do SE, embora com frequências distintas. No entanto, apenas no hipocampo ipsilateral à injeção de ácido caínico nós observamos dispersão da camada granular e morte neuronal em CA1 e CA3, apesar da atividade paroxística epiléptica ocorrer em ambos os hipocampos. Surpreendentemente, o aumento da neurogênese em animais que receberam ácido caínico foi restrito ao hipocampo contralateral, enquanto no lado ipsilateral foi observado um significativo aumento na geração de astrócitos a partir dos progenitores DCX+. Além disso, também observamos neste modelo a presença de células com morfologia e marcadores de CTNs, sugerindo que progenitores DCX+ poderiam regredir para estados mais primitivos na linhagem celular do hipocampo adulto. O aumento da astrogliogênese no lado ipsilateral à injeção de ácido caínico foi associado a uma degeneração de interneurônios parvalbumina (PV)+ no hipocampo, sugerindo que a atividade gabaérgica poderia estar contribuindo para o redirecionamento da linhagem celular. Em conjunto, nossos dados indicam que a linhagem celular no giro denteado não é unidirecional e irreversível, e que o aumento da atividade elétrica neuronal induzida por ácido caínico e pilocarpina têm efeitos diferentes sobre a diferenciação celular e destino fenotípico dos progenitores e neurônios nessa região. Esses resultados impõem a necessidade de revermos o modelo atual de neurogênese hipocampal adulta e também indicam que diferentes modelos animais de epilepsia produzem alterações celulares distintas no hipocampo adulto e, portanto, poderiam representar diferentes graus/estágios da patologia. 2017-10-30T19:11:36Z 2017-10-30T19:11:36Z 2017-08-30 doctoralThesis MOURA, Daniela Maria de Sousa. Alterações na linhagem celular e organização neuronal do giro denteado em dois modelos animais de epilepsia. 2017. 126f. Tese (Doutorado em Neurociências) - Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2017. https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/24155 por Acesso Aberto application/pdf Brasil UFRN PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM NEUROCIÊNCIAS

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