Derivados de 2-hidróxi-3-anilino-1,4-naftoquinona: atividade antiplasmodial in vitro, toxicidade e interferência na biossíntese de isoprenóides

The resistance to antimalarial drugs available on the market leads to the need for the development of new compounds with novel pharmacological targets. The naphthoquinone derivatives are described as promising compounds leading to the development of antimalarial drugs. That said, we evaluated the an...

ver descrição completa

Na minha lista:
Detalhes bibliográficos
Autor principal: Pereira, Valeska Santana de Sena
Outros Autores: Andrade Neto, Valter Ferreira de
Formato: doctoralThesis
Idioma:por
Publicado em: Brasil
Assuntos:
Plasmodium falciparum
Antimaláricos
Hidroxi-naftoquinonas
Toxicidade
Via dos isoprenóides
Docking
CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::BIOQUIMICA
Endereço do item:https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/21435
Tags: Adicionar Tag
Sem tags, seja o primeiro a adicionar uma tag!
id ri-123456789-21435
record_format dspace
institution Repositório Institucional
collection RI - UFRN
language por
topic Plasmodium falciparum
Antimaláricos
Hidroxi-naftoquinonas
Toxicidade
Via dos isoprenóides
Docking
CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::BIOQUIMICA
spellingShingle Plasmodium falciparum
Antimaláricos
Hidroxi-naftoquinonas
Toxicidade
Via dos isoprenóides
Docking
CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::BIOQUIMICA
Pereira, Valeska Santana de Sena
Derivados de 2-hidróxi-3-anilino-1,4-naftoquinona: atividade antiplasmodial in vitro, toxicidade e interferência na biossíntese de isoprenóides
description The resistance to antimalarial drugs available on the market leads to the need for the development of new compounds with novel pharmacological targets. The naphthoquinone derivatives are described as promising compounds leading to the development of antimalarial drugs. That said, we evaluated the antiplasmodial in vitro activity of three derivatives of hydroxy-naphthoquinones against asexual intraeritrocitic stage of Plasmodium falciparum, as well as toxicological in vitro and in vivo parameters and investigate a possible mechanism of action related to the isoprenoid pathway through metabolic markers via the precursors of radioactive tritium, complete with docking studies with a template of octaprenil pyrophosphate synthase. Hydroxy-naphthoquinones derivatives analyzed had good antiplasmodial activity with IC50 less than 20 μM for 3D7 strain and less than 50 μM for Dd2 strain. The therapeutic window is safe with selectivity index ranging between 36.7 and 143.0. The compounds did not cause hemolysis at the doses tested (10 and 50 times greater than their IC50), and not triggered signs of toxicity in acute toxicity test in vivo even though the compound 4a have promoted hepatic steatosis and haemorrhage in kidney tissue. Whereas a likely mechanism of action, the hydroxy-naphthoquinones derivatives appear to inhibit the synthesis of isoprenic precursors, especially menaquinone and tocopherol and docking studies revealed nine possible interactions with high energy in four different binding sites with a template of octaprenil pyrophosphate synthase. In our results, the compound 4c was the most promising, since it possessed the lowest IC50 in antiplasmodial test in vitro, lower cytotoxicity in vitro and in vivo acute toxicity, and has inhibited the three via the tested isoprenoid products, might be considered a standard candidate for the process "hit-to-lead.
author2 Andrade Neto, Valter Ferreira de
author_facet Andrade Neto, Valter Ferreira de
Pereira, Valeska Santana de Sena
format doctoralThesis
author Pereira, Valeska Santana de Sena
author_sort Pereira, Valeska Santana de Sena
title Derivados de 2-hidróxi-3-anilino-1,4-naftoquinona: atividade antiplasmodial in vitro, toxicidade e interferência na biossíntese de isoprenóides
title_short Derivados de 2-hidróxi-3-anilino-1,4-naftoquinona: atividade antiplasmodial in vitro, toxicidade e interferência na biossíntese de isoprenóides
title_full Derivados de 2-hidróxi-3-anilino-1,4-naftoquinona: atividade antiplasmodial in vitro, toxicidade e interferência na biossíntese de isoprenóides
title_fullStr Derivados de 2-hidróxi-3-anilino-1,4-naftoquinona: atividade antiplasmodial in vitro, toxicidade e interferência na biossíntese de isoprenóides
title_full_unstemmed Derivados de 2-hidróxi-3-anilino-1,4-naftoquinona: atividade antiplasmodial in vitro, toxicidade e interferência na biossíntese de isoprenóides
title_sort derivados de 2-hidróxi-3-anilino-1,4-naftoquinona: atividade antiplasmodial in vitro, toxicidade e interferência na biossíntese de isoprenóides
publisher Brasil
publishDate 2016
url https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/21435
work_keys_str_mv AT pereiravaleskasantanadesena derivadosde2hidroxi3anilino14naftoquinonaatividadeantiplasmodialinvitrotoxicidadeeinterferencianabiossintesedeisoprenoides
_version_ 1773962898096259072
spelling ri-123456789-214352019-01-30T01:37:33Z Derivados de 2-hidróxi-3-anilino-1,4-naftoquinona: atividade antiplasmodial in vitro, toxicidade e interferência na biossíntese de isoprenóides Pereira, Valeska Santana de Sena Andrade Neto, Valter Ferreira de http://lattes.cnpq.br/3025858752224096 http://lattes.cnpq.br/4863082845974813 Nogueira, Maria de Fátima Carvalho Santos, Elizeu Antunes dos http://lattes.cnpq.br/6762251930590306 Rachetti, Vanessa de Paula Soares http://lattes.cnpq.br/1524215726056886 Abramo, Clarice http://lattes.cnpq.br/7301285308040919 Plasmodium falciparum Antimaláricos Hidroxi-naftoquinonas Toxicidade Via dos isoprenóides Docking CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::BIOQUIMICA The resistance to antimalarial drugs available on the market leads to the need for the development of new compounds with novel pharmacological targets. The naphthoquinone derivatives are described as promising compounds leading to the development of antimalarial drugs. That said, we evaluated the antiplasmodial in vitro activity of three derivatives of hydroxy-naphthoquinones against asexual intraeritrocitic stage of Plasmodium falciparum, as well as toxicological in vitro and in vivo parameters and investigate a possible mechanism of action related to the isoprenoid pathway through metabolic markers via the precursors of radioactive tritium, complete with docking studies with a template of octaprenil pyrophosphate synthase. Hydroxy-naphthoquinones derivatives analyzed had good antiplasmodial activity with IC50 less than 20 μM for 3D7 strain and less than 50 μM for Dd2 strain. The therapeutic window is safe with selectivity index ranging between 36.7 and 143.0. The compounds did not cause hemolysis at the doses tested (10 and 50 times greater than their IC50), and not triggered signs of toxicity in acute toxicity test in vivo even though the compound 4a have promoted hepatic steatosis and haemorrhage in kidney tissue. Whereas a likely mechanism of action, the hydroxy-naphthoquinones derivatives appear to inhibit the synthesis of isoprenic precursors, especially menaquinone and tocopherol and docking studies revealed nine possible interactions with high energy in four different binding sites with a template of octaprenil pyrophosphate synthase. In our results, the compound 4c was the most promising, since it possessed the lowest IC50 in antiplasmodial test in vitro, lower cytotoxicity in vitro and in vivo acute toxicity, and has inhibited the three via the tested isoprenoid products, might be considered a standard candidate for the process "hit-to-lead. Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) A resistência aos antimaláricos disponíveis no mercado leva à necessidade do desenvolvimento de novos compostos com novos alvos farmacológicos. Os derivados de naftoquinonas são descritos como compostos líderes promissores para o desenvolvimento de fármacos antimaláricos. Em vista disso, nós avaliamos a atividade antiplasmodial in vitro de três derivados de hidroxinaftoquinonas contra o estágio intraeritrocítico assexuado de Plasmodium falciparum, assim como parâmetros toxicológicos in vitro e in vivo e investigamos um provável mecanismo de ação relacionado à via dos isoprenóides através de marcações metabólicas de precursores da via com trítio radioativo, complementado com estudos de docking com um template da octaprenil pirofosfato sintase. Os derivados de hidroxinaftoquinonas analisados tiveram boa atividade antiplasmodial, com IC50 menor que 20 μM para a cepa 3D7 e menor que 50 μM para a cepa Dd2. A janela terapêutica é segura, com índice de seletividade variando entre 36,7 e 143,0. Os compostos não causaram hemólise nas doses testadas (10 e 50 vezes maiores que as respectivas IC50), e não desencadearam sinais de toxicidade no teste de toxicidade aguda in vivo apesar de o composto 4a ter promovido esteatose hepática e hemorragia no tecido renal. Considerando um provável mecanismo de ação, os derivados de hidroxinaftoquinonas parecem inibir a síntese dos precursores isoprênicos, principalmente a menaquinona e o tocoferol e os estudos de docking revelaram nove possíveis interações com alta energia em quatro sítios de ligação diferentes com um template da octaprenil pirofosfato sintase. Em nossos resultados, o composto 4c foi o mais promissor, visto que possuiu o menor IC50 no teste antiplasmodial in vitro, menor citotoxicidade in vitro e toxicidade aguda in vivo, além de ter inibido os três produtos da via dos isoprenóides testados, podendo ser considerado um candidato padrão para o processo de “hit-to-lead. 2016-10-17T22:34:42Z 2016-10-17T22:34:42Z 2016-05-18 doctoralThesis PEREIRA, Valeska Santana de Sena. Derivados de 2-hidróxi-3-anilino-1,4-naftoquinona: atividade antiplasmodial in vitro, toxicidade e interferência na biossíntese de isoprenóides. 2016. 86f. Tese (Doutorado em Bioquímica) - Centro de Biociências, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2016. https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/21435 por Acesso Aberto application/pdf Brasil UFRN PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM BIOQUÍMICA

Registros relacionados