Avaliação da instabilidade do genoma em crianças com fendas labiopalatinas não-sindrômicas

The non-syndromic clefts of the lip and/or palate (NSCL/P) are common birth defects in humans characterized by an incomplete development of cellular structures that separate the nasal cavity from the oral cavity, and they are caused due to an interaction between genetic and environmental factors....

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Detalhes bibliográficos
Autor principal: Xavier, Luíza Araújo da Costa
Outros Autores: Amaral, Viviane Souza do
Formato: Dissertação
Idioma:por
Publicado em: Universidade Federal do Rio Grande do Norte
Assuntos:
Fenda labiopalatina
Micronúcleo
Instabilidade do genoma
Ácido fólico
Polimorfismo
CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::BIOQUIMICA
Endereço do item:https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/20330
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description The non-syndromic clefts of the lip and/or palate (NSCL/P) are common birth defects in humans characterized by an incomplete development of cellular structures that separate the nasal cavity from the oral cavity, and they are caused due to an interaction between genetic and environmental factors. Data from case-control and dietary intervention studies indicates that maternal supplementation with multivitamins containing folic acid prevents the formation of oral clefts. It is known that folic acid plays a role in essential cellular functions, such as nucleotides synthesis for DNA repair, which contribute to the protection of genome integrity from damage events generated by endogenous and/or exogenous factors. In fact, studies show that a deficiency in this vitamin increases micronuclei formation, a cytogenetic structure that indicates misrepair of damaged DNA. Furthermore, this deficiency is modulated by genetic polymorphisms associated with folic acid metabolism, affecting the performance of genome stability functions and therefore, it has been associated with the development of various disorders, including oral clefts. From this context, it was planned a unpaired case-control cross-sectional study in order to assess the frequency of genome instability biomarkers, their relationship with genetic polymorphisms in folate metabolism, and if these variables are associated with the development of NSCL/P in children from a Northeast region at Brazil. For this research, it was recruited 48 NSCL/P patients and 18 control children, respectively, at the Pediatric Hospital Professor Heriberto Ferreira Bezerra (HOSPED)/ UFRN and at schools in Natal city. With the participants consent, they were interviewed with a standard questionnaire to obtain epidemiological data, and the children underwent a blood sampling for the tests. It was performed the cytokinesis-block micronucleus assay to estimate the frequency of micronuclei (MN), nucleoplasmic bridges (NPB) and nuclear buds (NB). Also, from the genomic DNA extraction, it was evaluated by PCR-RFLP the polymorphisms of methylenetetrahydrofolate reductase C677T and A1298C, methionine synthase A2756G, methionine synthase reductase A66G and reduced folate carrier A80G. Children with NSCL/P had higher baseline frequency of MN, NPB and NB than the control group (p < 0.001), and none of the evaluated polymorphisms significantly modified the frequency of these biomarkers. In addition, children with clefts had 2.3 times more risk of displaying high frequency of MN (p = 0.043) according to the binary logistic regression model. The high genomic instability in children with oral clefts suggests that genotoxic events that promote double strand breaks on DNA and are not properly repaired, thus originating micronuclei, represent significant factors in the development of non-syndromic cleft lip/ palate.
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Data from case-control and dietary intervention studies indicates that maternal supplementation with multivitamins containing folic acid prevents the formation of oral clefts. It is known that folic acid plays a role in essential cellular functions, such as nucleotides synthesis for DNA repair, which contribute to the protection of genome integrity from damage events generated by endogenous and/or exogenous factors. In fact, studies show that a deficiency in this vitamin increases micronuclei formation, a cytogenetic structure that indicates misrepair of damaged DNA. Furthermore, this deficiency is modulated by genetic polymorphisms associated with folic acid metabolism, affecting the performance of genome stability functions and therefore, it has been associated with the development of various disorders, including oral clefts. From this context, it was planned a unpaired case-control cross-sectional study in order to assess the frequency of genome instability biomarkers, their relationship with genetic polymorphisms in folate metabolism, and if these variables are associated with the development of NSCL/P in children from a Northeast region at Brazil. For this research, it was recruited 48 NSCL/P patients and 18 control children, respectively, at the Pediatric Hospital Professor Heriberto Ferreira Bezerra (HOSPED)/ UFRN and at schools in Natal city. With the participants consent, they were interviewed with a standard questionnaire to obtain epidemiological data, and the children underwent a blood sampling for the tests. It was performed the cytokinesis-block micronucleus assay to estimate the frequency of micronuclei (MN), nucleoplasmic bridges (NPB) and nuclear buds (NB). Also, from the genomic DNA extraction, it was evaluated by PCR-RFLP the polymorphisms of methylenetetrahydrofolate reductase C677T and A1298C, methionine synthase A2756G, methionine synthase reductase A66G and reduced folate carrier A80G. Children with NSCL/P had higher baseline frequency of MN, NPB and NB than the control group (p < 0.001), and none of the evaluated polymorphisms significantly modified the frequency of these biomarkers. In addition, children with clefts had 2.3 times more risk of displaying high frequency of MN (p = 0.043) according to the binary logistic regression model. The high genomic instability in children with oral clefts suggests that genotoxic events that promote double strand breaks on DNA and are not properly repaired, thus originating micronuclei, represent significant factors in the development of non-syndromic cleft lip/ palate. As fendas labiopalatinas não-sindrômicas (FL/PNS) são defeitos congênitos comuns em humanos, caracterizadas pelo desenvolvimento incompleto de estruturas que separam a cavidade nasal da cavidade oral, e são causadas devido a uma interação entre fatores genéticos e ambientais. Dados obtidos de estudos de caso-controle e intervenção dietética indicam que a suplementação materna com multivitaminas contendo ácido fólico previne o surgimento das fissuras orais. É conhecido que o ácido fólico participa de funções celulares essenciais, como a síntese de nucleotídeos para o reparo do DNA, as quais contribuem para a proteção da integridade do genoma contra eventos de danos gerados por fatores endógenos e/ou exógenos. Inclusive, estudos revelam que a deficiência desta vitamina aumenta a formação de micronúcleos, estruturas citogenéticas indicadoras de danos no DNA. Além disso, esta deficiência é modulada pelos polimorfismos genéticos associados ao metabolismo do ácido fólico, comprometendo o desempenho das funções de estabilidade do genoma e, portanto, estão sendo associados com o desenvolvimento de vários distúrbios, dentre eles as fissuras orais. A partir deste contexto, foi conduzido um estudo transversal do tipo caso-controle não pareado com o objetivo de avaliar a frequência de biomarcadores de instabilidade genômica, sua relação com polimorfismos genéticos do metabolismo do folato, e se essas variáveis estão associadas com o desenvolvimento das FL/PNS em crianças do Rio Grande do Norte, Brasil. Foram recrutados 48 pacientes fissurados e 18 crianças controles, respectivamente, no Hospital de Pediatria Professor Heriberto Ferreira Bezerra (HOSPED)/UFRN e em escolas estaduais da cidade de Natal, RN. Com o devido consentimento dos participantes, realizou-se uma entrevista com os responsáveis para obtenção de dados epidemiológicos, como também procedeu-se a coleta sanguínea das crianças para a realização dos testes. Foi executado o ensaio do micronúcleo com bloqueio da citocinese para calcular a frequência de micronúcleos (MN), pontes nucleoplasmáticas (PN) e brotos nucleares (BN). A partir da extração do DNA genômico, avaliou-se os polimorfismos da metilenotetrahidrofolato redutase C677T e A1298C, metionina sintase A2756G, metionina sintase redutase A66G e do receptor de folato reduzido A80G pela técnica de reação em cadeia da polimerase associada ao polimorfismo de tamanho do fragmento de restrição (PCR-RFLP). As crianças com FL/PNS apresentaram maior frequência basal de MN, PN e BN que o grupo de crianças controle (p < 0,001), e nenhum dos polimorfismos avaliados modificaram significativamente a frequência destes biomarcadores. Além disso, crianças com FL/PNS apresentaram 2,3 vezes mais risco de exibir altas frequências de MN (p = 0,043) segundo modelo de regressão logística binária. A alta instabilidade do genoma nas crianças com fissuras orais sugere que os eventos genotóxicos, em particular os que promovem quebras na dupla fita do DNA e não são devidamente reparados formando micronúcleos, representam fatores relevantes no desenvolvimento das fendas labiopalatinas não-sindrômicas. 2016-04-28T22:16:51Z 2016-04-28T22:16:51Z 2015-07-31 masterThesis XAVIER, Luíza Araújo da Costa. Avaliação da instabilidade do genoma em crianças com fendas labiopalatinas não-sindrômicas. 2015. 70f. Dissertação (Mestrado em Bioquímica) - Centro de Biociências, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, 2015. https://repositorio.ufrn.br/jspui/handle/123456789/20330 por Acesso Aberto application/pdf Universidade Federal do Rio Grande do Norte Brasil UFRN PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM BIOQUÍMICA

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