Caracterização da expressão de genes da via de reparo do dna FA-BRCA e do gene MTAP em carcinomas mamários /
No Brasil os carcinomas mamários são os mais comuns entre as mulheres. O câncer de mama é uma doença heterogênea, cuja classificação é baseada na morfologia celular e na presença de receptores específicos. Esta classificação e útil na predição do prognostico e no direcionamento do tratamento, e perm...
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Neoplasias mamárias - Tese. Reparo do dna FA-BRCA - Tese. Gene MTAP - Tese. Oliveira, Sarah Franco Vieira de. Ribeiro, Enilze Maria de Souza Fonseca. Cavalli, Iglenir João. Universidade Federal do Paraná. Caracterização da expressão de genes da via de reparo do dna FA-BRCA e do gene MTAP em carcinomas mamários / |
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No Brasil os carcinomas mamários são os mais comuns entre as mulheres. O câncer de mama é uma doença heterogênea, cuja classificação é baseada na morfologia celular e na presença de receptores específicos. Esta classificação e útil na predição do prognostico e no direcionamento do tratamento, e permitiu o desenvolvimento de terapias adjuvantes atualmente em uso na clinica. Estudos revelaram a presença de cinco subtipos intrínsecos de câncer de mama, quanto ao padrão de expressão génica e as alterações genéticas: luminal-A, luminal-B, normal-/ike, ERBB2+ e basal- /ike (incluindo-se aqui os tumores triplo negativos -TNBC). Considerando estes padrões de expressão, novas estratégias terapêuticas têm sido sugeridas. A analise da expressão de genes envolvidos nas vias de reparo do DNA e de outros genes importantes ao metabolismo celular, apresenta relevância clinica e para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas. O objetivo principal do trabalho foi analisar a expressão de genes da via de reparo do DNA FA-BRCA, e do gene MTAP, propondo novas possibilidades terapêuticas em câncer de mama de acordo com o comportamento destes genes em diferentes subtipos tumorais. Foram utilizadas 46 amostras não-parafinizadas de carcinomas primários da mama, dez amostras não-parafinizadas de tecido não-tumoral da mama contralateral, 85 amostras paranifizadas de tumores de mama TNBC, 66 amostras parafinizadas de tumores de mama do grupo Luminal-A e sete Linhagens celulares de carcinomas mamários. O gene FANCD2 foi aproximadamente duas vezes mais expresso no grupo tumoral (36) em relação ao grupo não-tumoral (10), quando se analisou um grupo de carcinomas ductais invasores. As amostras não-parafinizadas foram também classificadas conforme os subtipos intrínsecos do câncer de mama. O gene BRCA1 foi aproximadamente três vezes menos expresso no grupo Luminal-B (14) em relação ao grupo Luminal-A (23). Nas amostras parafinizadas, o gene MTAP se mostrou aproximadamente duas vezes menos expresso no grupo TNBC (85) em relação ao grupo Luminal-A (66). MTAP foi inativado em uma linhagem celular que expressa o gene, e foram realizados ensaios citotóxicos com fármacos que interferem na via da biossíntese de poliaminas. As células MTAP-negativas apresentaram maior sensibilidade ao fármaco 5 - fluorouracil (5 -FU) em relação as células MTAP-positivas. O aumento da expressão genica de FANCD2 no grupo tumoral pode ser um indicador da ativação da via, o que contribui para o processo carcinogênico, e também já foi correlacionado com a resistência a ciclofosfamida e outros quimioterápicos. A redução da expressão de BRCA1 no grupo Luminal-B é considerada um indicador para a escolha de terapias adjuvantes baseadas em cisplatina, e para que tratamentos baseados em taxóis sejam evitados, devido ao maior risco de resistência. Tumores com expressão reduzida de MTAP, como o grupo TNBC, São mais sensíveis a inibidores da síntese de poliaminas, como o'5 - FU. Nossos resultados corroboram um esquema terapêutico proposto recentemente para tumores MTAP-negativos, baseado no uso de análogos de poliaminas e do substato MTA, sugerindo novas possibilidades terapêuticas para pacientes TNBC. O padrão de expressão dos genes FANCD2, BRCA1 e MTAP apresenta forte relevância clinica, influenciando a resposta a diversos fármacos, e também atuando como novos alvos terapêuticos no câncer de mama.#$&In Brazil breast carcinomas are the leading cause of cancer among women. Breast is a heterogeneous disease whose classification is based on cell morphology of specific receptors. This classification is useful in predicting the and treatment outcome, and allowed the development of adjuvant currently in use. Recently, studies revealed the presence of tive intrinsic of breast cancer, based on the pattern of gene expression and genetic luminal-A, luminal-B, normal-like, ERBB2+ and basal-like (including triplo breast cancer - TNBC). Considering these expression patterns, new strategies have been suggested. The expression analysis of genes in DNA repair pathways, and other genes important in cellular metabolism, a relevant clinical significance and on the development of new therapeutic The main objective of this study was to analyze the expression of genes FA-BRCA DNA repair pathway, and of MTAP gene, correlating the results with to standard therapy and new therapeutic possibilities in breast cancer. The enrolled 46 fresh primary breast carcinoma samples, ten fresh non-tumoral samples from the contralateral breast, 85 TNBC core-biopsy samples, 66 core-biopsy samples and seven breast cancer cell lines. The FANCD2 gene was approximately two times more expressed in the tumor group compared to the non-tumor group, when analyzing a group of invasive ductal carcinomas. The fresh samples were also classified in the intrinsic subtypes. The BRCA1 gene was approximately three times less expressed in Luminal-B group than in Luminal-A group. Regarding paraffin embedded samples, the MTAP gene was approximately two times less expressed in TNBC group than in Luminal-A group. MTAP was inactivated in a cell line positive to the gene expression, and tests were performed with cytotoxic drugs that interfere with the polyamine biosynthesis pathway. MTAP- negative cells showed greater sensitivity to 5'-fluorouracil (5'-FU) in relation to MTAP- positive cells. The increased expression of FANCD2 in tumor samples may be an indicator of the activation of the pathway, which contributes to the carcinogenic process, and has also been correlated with resistance to cyclophosphamide and other chemotherapeutic agents. The loss of BRCA1 expression in the Luminal-B group is considered an indicator for the choice of adjuvant therapies based on cisplatin, and that taxol based therapies must be avoided, because of the risk of drug resistance. Tumors with reduced expression of MTAP, as the TNBC group, are more sensitive to inhibitors of polyamine synthesis, such as 5'-FU. Our results support a recent suggested therapeutic regimen for IVITAP-negative tumors, based on the use of poliamine analogs and the MTAP substract, MTA; oppening new therapeutic possibilities for TNBC patients. The expression of FANCD2, BRCA1 and MTAP has strong clinical relevance, influencing the response to different drugs, and also acting as new therapeutic targets in breast cancer. |
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Oliveira, Sarah Franco Vieira de. Ribeiro, Enilze Maria de Souza Fonseca. Cavalli, Iglenir João. Universidade Federal do Paraná. |
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Considerando estes padrões de expressão, novas estratégias terapêuticas têm sido sugeridas. A analise da expressão de genes envolvidos nas vias de reparo do DNA e de outros genes importantes ao metabolismo celular, apresenta relevância clinica e para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas. O objetivo principal do trabalho foi analisar a expressão de genes da via de reparo do DNA FA-BRCA, e do gene MTAP, propondo novas possibilidades terapêuticas em câncer de mama de acordo com o comportamento destes genes em diferentes subtipos tumorais. Foram utilizadas 46 amostras não-parafinizadas de carcinomas primários da mama, dez amostras não-parafinizadas de tecido não-tumoral da mama contralateral, 85 amostras paranifizadas de tumores de mama TNBC, 66 amostras parafinizadas de tumores de mama do grupo Luminal-A e sete Linhagens celulares de carcinomas mamários. O gene FANCD2 foi aproximadamente duas vezes mais expresso no grupo tumoral (36) em relação ao grupo não-tumoral (10), quando se analisou um grupo de carcinomas ductais invasores. As amostras não-parafinizadas foram também classificadas conforme os subtipos intrínsecos do câncer de mama. O gene BRCA1 foi aproximadamente três vezes menos expresso no grupo Luminal-B (14) em relação ao grupo Luminal-A (23). Nas amostras parafinizadas, o gene MTAP se mostrou aproximadamente duas vezes menos expresso no grupo TNBC (85) em relação ao grupo Luminal-A (66). MTAP foi inativado em uma linhagem celular que expressa o gene, e foram realizados ensaios citotóxicos com fármacos que interferem na via da biossíntese de poliaminas. As células MTAP-negativas apresentaram maior sensibilidade ao fármaco 5 - fluorouracil (5 -FU) em relação as células MTAP-positivas. O aumento da expressão genica de FANCD2 no grupo tumoral pode ser um indicador da ativação da via, o que contribui para o processo carcinogênico, e também já foi correlacionado com a resistência a ciclofosfamida e outros quimioterápicos. A redução da expressão de BRCA1 no grupo Luminal-B é considerada um indicador para a escolha de terapias adjuvantes baseadas em cisplatina, e para que tratamentos baseados em taxóis sejam evitados, devido ao maior risco de resistência. Tumores com expressão reduzida de MTAP, como o grupo TNBC, São mais sensíveis a inibidores da síntese de poliaminas, como o'5 - FU. Nossos resultados corroboram um esquema terapêutico proposto recentemente para tumores MTAP-negativos, baseado no uso de análogos de poliaminas e do substato MTA, sugerindo novas possibilidades terapêuticas para pacientes TNBC. O padrão de expressão dos genes FANCD2, BRCA1 e MTAP apresenta forte relevância clinica, influenciando a resposta a diversos fármacos, e também atuando como novos alvos terapêuticos no câncer de mama.#$&In Brazil breast carcinomas are the leading cause of cancer among women. Breast is a heterogeneous disease whose classification is based on cell morphology of specific receptors. This classification is useful in predicting the and treatment outcome, and allowed the development of adjuvant currently in use. Recently, studies revealed the presence of tive intrinsic of breast cancer, based on the pattern of gene expression and genetic luminal-A, luminal-B, normal-like, ERBB2+ and basal-like (including triplo breast cancer - TNBC). Considering these expression patterns, new strategies have been suggested. The expression analysis of genes in DNA repair pathways, and other genes important in cellular metabolism, a relevant clinical significance and on the development of new therapeutic The main objective of this study was to analyze the expression of genes FA-BRCA DNA repair pathway, and of MTAP gene, correlating the results with to standard therapy and new therapeutic possibilities in breast cancer. The enrolled 46 fresh primary breast carcinoma samples, ten fresh non-tumoral samples from the contralateral breast, 85 TNBC core-biopsy samples, 66 core-biopsy samples and seven breast cancer cell lines. The FANCD2 gene was approximately two times more expressed in the tumor group compared to the non-tumor group, when analyzing a group of invasive ductal carcinomas. The fresh samples were also classified in the intrinsic subtypes. The BRCA1 gene was approximately three times less expressed in Luminal-B group than in Luminal-A group. Regarding paraffin embedded samples, the MTAP gene was approximately two times less expressed in TNBC group than in Luminal-A group. MTAP was inactivated in a cell line positive to the gene expression, and tests were performed with cytotoxic drugs that interfere with the polyamine biosynthesis pathway. MTAP- negative cells showed greater sensitivity to 5'-fluorouracil (5'-FU) in relation to MTAP- positive cells. The increased expression of FANCD2 in tumor samples may be an indicator of the activation of the pathway, which contributes to the carcinogenic process, and has also been correlated with resistance to cyclophosphamide and other chemotherapeutic agents. The loss of BRCA1 expression in the Luminal-B group is considered an indicator for the choice of adjuvant therapies based on cisplatin, and that taxol based therapies must be avoided, because of the risk of drug resistance. Tumors with reduced expression of MTAP, as the TNBC group, are more sensitive to inhibitors of polyamine synthesis, such as 5'-FU. Our results support a recent suggested therapeutic regimen for IVITAP-negative tumors, based on the use of poliamine analogs and the MTAP substract, MTA; oppening new therapeutic possibilities for TNBC patients. The expression of FANCD2, BRCA1 and MTAP has strong clinical relevance, influencing the response to different drugs, and also acting as new therapeutic targets in breast cancer. 1 2022-10-06T11:44:51Z 2022-10-06T11:44:51Z 2013. Tese 618.19-006 O48c TESE 215913 https://acervodigital.ufpr.br/bitstream/handle/1884/33791/R%20-%20T%20-%20SARAH%20FRANCO%20VIEIRA%20DE%20OLIVEIRA.pdf?sequence=1&isAllowed=y https://acervodigital.ufpr.br/bitstream/handle/1884/33791/R%20-%20T%20-%20SARAH%20FRANCO%20VIEIRA%20DE%20OLIVEIRA.pdf?sequence=1&isAllowed=y |