Estudo das alterações cognitivas, motoras e neuroquímicas e dois novos modelos progressivos da Doença de Parkinson/
Resumo: A Doença de Parkinson (DP) é um distúrbio neurodegenerativo crônico e progressivo caracterizado pela morte de neurônios dopaminérgicos na substância negra parte compacta (SNpc). A sintomatologia da DP envolve alterações motoras (tremor, rigidez muscular, bradicinesia) e cognitivas (déficit d...
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| Resumo: | Resumo: A Doença de Parkinson (DP) é um distúrbio neurodegenerativo crônico e progressivo caracterizado pela morte de neurônios dopaminérgicos na substância negra parte compacta (SNpc). A sintomatologia da DP envolve alterações motoras (tremor, rigidez muscular, bradicinesia) e cognitivas (déficit de atenção, prejuízos na aprendizagem, na memória de reconhecimento e tarefas executivas). Estudos tem mostrado que as alterações cognitivas podem preceder as alterações motoras na DP e que modelos animais são ferramentas adequadas para compreender melhor esses mecanismos. Entretanto, até o momento, nenhum modelo animal da DP é capaz de mimetizar a natureza crônica da doença, no qual seja possível avaliar os aspectos motores e cognitivos no mesmo animal ao longo da progressão da patologia. O objetivo do presente trabalho foi estabelecer dois novos modelos animais para o estudo da natureza progressiva da Doença de Parkinson através da administração repetida de drogas que conhecidamente causam sinais parkinsonianos em doses mais baixas que as geralmente usadas. Utilizamos drogas que causam depleção de neurotransmissores (reserpina) ou a morte de neurônios envolvidos na fisiopatologia dessa doença (6-OHDA). Para os dois modelos foram utilizados ratos Wistar com 6 meses de idade. Nós mostramos que o tratamento repetido em dias alternados com 0,1mg/kg de reserpina por via s.c. é capaz de causar alterações motoras progressivas e déficits cognitivos, evidenciados por meio dos testes de catalepsia, movimentos orais, atividade motora em campo aberto e tarefa reconhecimento de objetos. Essas alterações foram acompanhadas por uma diminuição de 45% dos níveis de tirosina hidroxilase (TH) no estriado, em animais eutanasiados ao término do tratamento de 10 injeções. Além disso, 30 dias após a última injeção, animais tratados com reserpina apresentaram recuperação parcial dos níveis de TH e atenuação dos déficits motores (catalepsia e movimentos orais), mas ainda demonstravam alteração cognitiva observada no teste de reconhecimento de objetos. Ao longo do tratamento com 6 injeções i.c.v. em dias alternados com 6-OHDA, foram observados efeitos semelhantes aos apresentados no modelo da reserpina no que diz respeito a alterações cognitivas, motoras e nos níveis de TH. Entretanto, os déficits motores e a diminuição dos níveis de TH parecem ser irreversíveis, uma vez que animais eutanasiados 20 dias após a última injeção ainda apresentavam tais alterações, asselhando-se a fisiopatologia da DP em humanos. É importante ressaltar que em ambos os modelos as alterações cognitivas foram observadas antes das alterações motoras ao longo dos tratamentos. Em conclusão, o tratamento repetido com baixas doses de reserpina ou 6-OHDA induzem alterações progressivas nas funções motora, cognitiva e neuronal, indicando possíveis aplicações desses dois modelos no estudo da natureza progressiva da DP.#$&Abstract: Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disorder characterized by chronic and progressive death of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta (SNpc). The symptoms of PD are motor (tremor, muscle rigidity and bradykinesia) and cognitive (attention deficit and learning, recognition memory and executive tasks impairments) abnormalities. Studies have shown that cognitive impairment may precede motor changes in PD and animal models have been used to better understand these mechanisms. However, to date, no animal model of PD is able to mimic the chronic nature of disease, in which it would be possible to evaluate the motor and cognitive aspects in the same animal over the course of the disease. The objective of this study was to establish two new animal models for studying the progressive nature of Parkinson's disease by repeated administration of drugs known to cause parkinsonian signs at doses lower than those commonly used. We used drugs that cause depletion of neurotransmitters (reserpine) or mimic the neuronal death involved in the pathophysiology of this disease (6-OHDA). Six-month-old male Wistar rats were used in the two models. We showed that repeated s.c. treatment on alternate days with 0.1 mg/kg of reserpine is capable of causing progressive motor and cognitive deficits, as evidenced by catalepsy tests, oral movements, motor activity in open field and novel object recognition. These changes were accompanied by a decrease of 45% in tyrosine hydroxylase (TH) levels in the striatum after 10 reserpine injections. In addition, 30 days after the last injection, animals treated with reserpine showed partial recovery of TH levels and reversal of motor deficits (catalepsy and oral movements), but still showed cognitive impairment evaluated by object recognition. During i.c.v. treatment with 6-OHDA on alternate days, similar effects were observed regarding cognitive and motor alterations and TH levels. However, motor deficits and decreased TH levels appeared to be irreversible, because such changes were still present 20 days after the last injection, ressembling the pathophysiology of PD in humans. Importantly, in both protocols the cognitive changes were observed before the motor changes. In conclusion, repeated treatment with low doses of reserpine or 6-OHDA induces progressive changes in motor, cognitive and neuronal, indicating possible applications of these two models in the study of the progressive nature of PD. |
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